河南农业大学绿色农药研发与应用团队在轴手性联芳基分子的构建方面取得重要进展

导读

近日，河南农业大学植物保护学院绿色农药研发与应用团队在国际期刊《ACS Catalysis》上发表题为“Access to Atropisomeric Biaryls by Harnessing C-H Activation and Ring Opening of Cyclic Diaryliodonium Salts”的研究论文。首次实现了环状二芳基碘鎓盐（CDIs）的不对称芳基化和酰基化反应，为轴手性联芳基化合物的合成提供了一个模块化、高效的新平台。该工作显著拓展了CDIs在轴手性分子构建中的反应范式，也为轴手性分子在农药、医药及催化等领域的实际应用提供了重要的物质基础。

手性化合物广泛分布于天然产物、药物分子、手性配体及功能材料中。其中，手性药物分子的对映异构体在生物体内常呈现显著差异的药效学与毒理学特征，手性药物的开发因而成为新药创制的战略方向。轴手性联芳基化合物作为一类重要的手性功能分子，近年来引起了广泛的研究兴趣；然而，手性轴周围的位阻效应使其催化不对称合成仍面临选择性和活性的难题，是该领域亟待突破的前沿课题。当前，轴手性分子高效构建手段的匮乏，严重限制了这类化合物在医药、农药及材料科学中的深入探索与应用拓展。利用张力驱动的环状二芳基碘鎓盐（CDIs）作为亲电性前体，已成为构建该类轴手性骨架的理想策略之一。尽管铜/PyBox催化体系下，CDIs能够与多种亲核试剂发生不对称开环反应，然而这些偶联试剂集中于氮、氧、硫、卤素等杂原子亲核试剂（图1）。在该体系中，亲核试剂的反应活性直接取决于其亲核性强弱，亲核能力不足将显著增加反应的难度。因此，如何实现碳基亲核试剂，尤其是非酸性碳亲核试剂与CDIs的C−C键偶联，长期以来一直缺乏通用的解决方案。

图1 通过环状二芳基碘鎓盐的阻转选择性开环构建轴手性联芳基化合物

基于此，研究团队将Cp*RhIII催化的C−H活化与高价碘化学相结合，发展了一种惰性C−H键与环状二芳基碘鎓盐的不对称开环偶联新方法，为该类反应提供了C−C键构建的通用催化体系。为体现这一方案的优势，研究者选取了缺电子芳烃（N-烷氧基苯甲酰胺）和醛（N-磺酰基-2-氨基苯甲醛）两类底物与CDIs 进行反应条件的系统筛选。在最优条件下，N-烷氧基苯甲酰胺类底物范围极为广泛：芳基化反应兼容多种取代模式的苯甲酰胺及对称/非对称碘鎓盐，共完成35个例子，产率最高达93%，对映选择性最高>99%；为进一步验证该方法的构建能力，并获取结构更具挑战性的轴手性联芳基苯甲酮类化合物，研究团队随后将重点转向N-磺酰基-2-氨基苯甲醛的C(O)–H芳基化反应底物范围考察。该转化在传统的铜催化亲核试剂与环状二芳基碘鎓盐偶联反应中，因电荷不匹配而难以实现。而在本研究中，酰基化反应共涵盖52个实例，无论底物带有供电子基、吸电子基还是卤素取代基，均表现出良好的反应效果，对映选择性普遍在89%至>99%之间。值得注意的是，该方法还成功实现了阿达帕林衍生物等药物分子的后期官能团化，充分彰显了其在药物化学领域的应用潜力。此外，为展示该方法的实用性，研究团队对产物进行了系列衍生化转化，其中包括利用该方法合成手性苯二氮䓬类（Nordazepam）药物类似物，直接证明了该方法在药物开发中的应用价值。

本研究通过将铑催化C-H活化与高价碘化学相结合，成功攻克了碳亲核试剂参与该类反应的难题。文中通过贫电子的芳烃和醛类两类化合物与CDIs反应，合计得到了92个结构新颖的轴手性分子，展示了该策略的普适性。该工作为轴手性联芳基化合物的构建提供了一个模块化、高效的新平台，有望在药物研发、不对称催化及材料科学等领域得到应用。相关化合物的杀螨、杀虫活性研究正在进一步推进中。

该论文以河南农业大学为第一署名单位，是河南农业大学在过渡金属不对称催化领域以第一单位身份发表的首篇研究论文，标志着河南农业大学在轴手性分子合成与活性研究方面迈出了坚实一步。硕士研究生温梦柯、杜浩康、李志丹为论文共同第一作者，已毕业硕士研究生李宜越参与了机制验证及后续的杀虫活性研究。河南农业大学植物保护学院杨西发副教授与陕西师范大学李兴伟教授为论文共同通讯作者，刘向阳教授，毋青男博士以及东北大学的陈章培副教授等对该研究提供了指导与帮助。该研究得到了国家自然科学基金、河南省自然科学基金面上项目及河南农业大学“拔尖人才”计划等项目的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acscatal.6c05589

来源：河南农业大学