多孔材料突破：精准捕获肠道胆汁酸，开辟代谢疾病治疗新路径

代谢相关脂肪肝病（MAFLD）的全球高发与胆汁酸代谢紊乱密切相关，但传统吸附剂存在选择性差、酸性环境失效等局限。南开大学陈瑶、张振杰团队与合作者开发了一种阳离子烯烃连接的共价有机框架（NKCOF-41），其孔径与胆汁酸尺寸匹配，在模拟胃肠环境中稳定性优异。该材料通过阴离子交换与孔道吸附协同机制，高效捕获去质子化和质子化胆汁酸，且对营养物质吸附率低于10%，远优于消胆胺。在高脂饮食诱导的MAFLD小鼠模型中，NKCOF-41干预10周后显著降低血清胆汁酸、甘油三酯、总胆固醇及肝损伤指标，并减轻肝脏脂肪堆积，在体证实了其作为新型口服吸附剂治疗MAFLD的良好潜力。

1 传统药物的天花板：消胆胺的短板催生新材料需求

代谢相关脂肪肝病（MAFLD）已成为全球高发的慢性肝病，与胆汁酸代谢紊乱和失衡密切相关。目前，临床上常用消胆胺等传统药物吸附胆汁酸，但这类材料存在明显局限：一方面会非特异性吸附营养物质，导致胃肠道不良反应；另一方面，在胃肠道酸性环境中，其多孔结构容易坍塌，吸附性能大幅下降，限制了其在MAFLD治疗中的长期应用。因此，开发能够高效、特异性吸附胆汁酸的新型口服材料，成为当前研究的重要方向。

近日，南开大学陈瑶、张振杰团队与天津中医药大学李伯遇团队合作，利用具有高稳定性和良好生物相容性的阳离子烯烃单体，构建了一种新型共价有机框架（COF）材料。该材料创新性地采用阴离子交换与孔道吸附协同的策略，能够高效、选择性地吸附不同存在形式（去质子化与质子化）的胆汁酸，同时避免对营养物质的无益吸附，在代谢相关脂肪肝病的干预治疗中展现出良好潜力。该研究成果已发表于《Journal of the American Chemical Society》。

2 从结构设计到性能验证：NKCOF-41的精准吸附机制

研究团队在具有相同拓扑结构的多种COF材料中，依据孔径差异筛选出三种候选材料。其中，NKCOF-41在模拟胃酸环境中质子化后形成NKCOF-41-Cl⁻，其孔径约为1.8nm，与常见胆汁酸分子的尺寸高度匹配，并且在模拟胃肠道环境及高温条件下仍能保持结构稳定，表现出优异的化学与生物医学应用潜力。

图1 不同COF材料和不同胆汁酸的化学结构

体外吸附实验表明，NKCOF-41对胆汁酸具有较高的吸附容量（0.049 mg/mg），且24小时内累积泄露率低于1.2%，性能优于其他两种同结构COF材料。体外选择吸附实验结果显示，NKCOF-41对乳糖、维生素B9、蛋白质、消化酶等营养物质的吸附率均低于 10%，远低于传统材料消胆胺（90%），同时对氨基酸、脂溶性维生素、磷脂酰胆碱等也表现出良好的选择性，避免了对关键营养素的非特异性吸附。

进一步的机制研究表明，NKCOF-41-Cl⁻可同步通过阴离子交换作用吸附去质子化胆汁酸，以及通过孔道吸附作用捕获质子化胆汁酸。其中，孔道吸附贡献占比达71%–78%，阴离子交换占比22%–29%，从而突破了传统螯合剂仅能吸附单一形态胆汁酸的局限。

图2 NKCOF-41-Cl⁻选择性吸附胆汁酸以改善非酒精性脂肪性肝病的机制

在高脂饮食诱导的代谢相关脂肪肝（MAFLD）小鼠模型中，研究团队对小鼠持续给予NKCOF-41进行10周干预。实验结果显示，干预后小鼠的血清指标出现显著改善：胆汁酸、血脂相关指标如甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白降低；有益血脂成分高密度脂蛋白趋于稳定；反映肝细胞损伤的标志物也明显回落。进一步通过肝脏与肠道组织病理学分析及油红O染色观察发现，NKCOF-41能有效减轻高脂饮食导致的肝脏脂肪堆积，在体证实其对MAFLD的改善作用。

图3 NKCOF-41对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病小鼠血脂水平的影响

图4 MAFLD小鼠肝脏、肾、肠道H&E染色图像及肝脂油红O染色

3 动物实验验证与同类研究启示：多孔材料的广阔前景

高脂饮食诱发的代谢相关脂肪性肝病严重威胁人类健康，而通过多孔材料高效捕获肠道胆汁酸为其治疗提供了潜在新策略。本研究提出一种协同阴离子交换/孔隙吸附策略，并基于此设计并构建了一种结构稳定的阳离子型烯烃连接共价有机框架材料（NKCOF-41）。该材料可作为高效口服吸附剂，能够同时选择性地捕获去质子化与质子化形式的胆汁酸，其吸附性能显著优于传统吸附剂（如消胆胺），展现出治疗代谢相关脂肪性肝病的良好前景。

与此同时，上海交通大学张诗宜教授团队基于系统注射化疗药物在体内的分布特点，巧妙利用已上市药物环糊精（舒更葡糖）作为单体，构筑了一种具有大容量、高选择性的超分子多孔口服吸附剂。该吸附剂不仅能高效清除阿霉素、伊立替康及其代谢产物，有效缓解化疗引起的胃肠道黏膜炎与菌群紊乱，还可协同增强后续免疫治疗的疗效。

此外，中国医科大学李鹤然副教授与赵琳教授团队受生物硅化过程启发，构建了一种手性多孔纳米药物PEI-L-TA@MON。该材料通过立体匹配与肠黏膜特异性结合，靶向锚定至炎症部位，并借助静电作用吸附细胞游离DNA（cfDNA），同时利用硅醇基团捕获脂多糖（LPS），从而缓解氧化应激、抑制炎症级联反应、维持免疫稳态，为实现炎症性肠病（IBD）的精准治疗提供了新思路。

综上所述，这些研究从不同维度揭示了多孔材料在肠道内选择性捕获关键生物分子、干预代谢紊乱及相关疾病方面的巨大潜力，为发展新型口服吸附疗法奠定了重要基础。

本文作者：陈瑶、张振杰、李伯遇

作者简介：陈瑶，南开大学，教授，研究方向为制剂工程、生物化工、材料学；张振杰，南开大学，教授，研究方向为多孔材料、晶态智能材料、COF均孔树脂产业化；李伯遇，天津中医药大学，教授，研究方向为代谢组学、临床试剂盒开发及中药安全性评价等共性关键技术。

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