从挽救到一线预防：低剂量芦可替尼重塑单倍体移植GVHD防治格局

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前移防线，单倍体移植GVHD预防新方案

整理｜高楼

近期，浙江大学医学院附属第一医院赵妍敏教授团队牵头开展的一项多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期研究，探索了在抗胸腺细胞球蛋白（ATG）体系中以低剂量芦可替尼替换吗替麦考酚酯（MMF）用于一线移植物抗宿主病（GVHD）预防的疗效与安全性，该研究成果发表于The Lancet Haematology。在第84期《研究者说》栏目中，赵妍敏教授深度解读了这项研究的核心价值与临床意义。本文整理访谈精要。

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单倍体造血干细胞移植（Haplo-HSCT）是国内血液病患者的主要移植模式之一，但GVHD仍是影响移植预后的主要并发症。在以抗胸腺细胞球蛋白（ATG）为基础、联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、短程甲氨蝶呤（MTX）及MMF的标准预防框架下，Ⅱ–Ⅳ度急性GVHD（aGVHD）的发生率仍居高不下。

一、替换而非叠加：把GVHD管理关口前移

1.该研究在设计上的核心考量，是以芦可替尼替换MMF，而非在标准方案基础上叠加用药：

赵妍敏教授指出，JAK-STAT信号通路位于GVHD炎症级联反应的上游，芦可替尼作为JAK1/2抑制剂，可抑制效应T细胞应答及促炎细胞因子释放。鉴于该靶点处于炎症级联反应的上游环节，在移植早期、炎症反应启动前予以干预，理论上较GVHD发生后再行阻断更具优势，这也是将芦可替尼在GVHD管理策略中从"发生后治疗"前移至"发生前预防"的逻辑起点。

2.而选择"替换"而非"叠加"，则是出于对安全性的审慎考量：

移植早期患者处于骨髓抑制期，血细胞极低，若在ATG+CNI+MTX+MMF方案的基础上再增加一种免疫抑制剂，可能进一步抑制免疫重建、加重骨髓抑制并增加感染风险，且疗效是否“1+1>2”也未可知。因此，研究团队保留了成熟的ATG+CNI+MTX骨架，仅将其中的MMF替换为芦可替尼，以期在增强GVHD预防效力的同时，避免过度免疫抑制。

3.剂量上同样经过精心设计，研究采用低剂量策略：

体重≥50 kg者予芦可替尼5 mg每日两次，<50 kg者5 mg每日一次，从移植第1天开始，足量使用至第60天，随后逐步减量，至第90天停药。

赵妍敏教授解释，移植后2–3个月是aGVHD发生的关键窗口期，60天足量较好的覆盖了这一高危阶段；疗程设置与对照组MMF的用药时长匹配，以保证组间比较的均衡性；而逐步减量而非突然停药，则是为了避免停药综合征的发生。

二、疗效全面获益：GVHD发生率大幅下降

这项研究的疗效数据相当亮眼：

1. 在主要终点上，移植后100天，芦可替尼组Ⅱ–Ⅳ度aGVHD累积发生率仅为6.8%，而标准MMF组为36.9%（子分布风险比sHR 0.15，95% CI 0.07–0.34，p<0.0001）。Ⅲ–Ⅳ度重度aGVHD的差距更为悬殊：1.9% vs 19.4%（sHR 0.09，p<0.0001）。从器官受累来看，皮肤、胃肠道和肝脏的中重度GVHD在芦可替尼组均全面下降，且这一优势在移植后180天乃至12个月时持续存在。

图1：移植后100天aGVHD累积发生率和各器官最大aGVHD分期分布图

2. 慢性GVHD（cGVHD）方面，虽然总体cGVHD发生率两组无显著差异，但中重度cGVHD在芦可替尼组仅为5.0%，显著低于对照组的19.1%（sHR 0.24，p=0.0024），提示该方案可减少需要系统性治疗的严重慢性GVHD的发生。

3.长期生存指标方面，芦可替尼组非复发死亡（NRM）为0例，对照组为6例（sHR 0.16，p=0.014）；两组疾病复发率无统计学差异（sHR 1.42，p=0.38），在当前随访期内，采用低剂量芦可替尼加强GVHD预防并未观察到明显增加疾病复发风险的信号，也未提示其对移植物抗白血病（GVL）效应产生明显不利影响。无GVHD无复发生存（GRFS）在芦可替尼组显著改善（HR 0.37，p<0.0001），该终点可更全面地反映患者移植后的生存获益。

图2：两组长期生存指标比较：OS和GRFS

4. 关于两组总生存（OS）未达统计学差异，赵妍敏教授指出，该研究的主要终点为移植后100天aGVHD发生率，样本量也是据此估算，并非以OS差异为效能依据；OS作为远期终点，受感染、其他移植相关并发症、复发及GVHD发生后治疗手段等多重因素影响，在当前GVHD治疗手段日益完善的背景下，对照组患者发生GVHD后亦可获得有效救治，从而缩小了组间OS差异。随着随访时间延长，OS是否会呈现获益趋势，仍有待进一步观察。

三、安全可控：低剂量策略下的实操三原则

疗效之外，临床医生最关心的是JAK抑制剂会不会带来额外的血液毒性和感染风险。

从数据来看，芦可替尼组的安全性整体可控：

1.中性粒细胞植入中位时间仅延迟1天（12天 vs 11天），血小板植入无显著差异，两组最终粒细胞和血小板植入率均接近100%。血液学3–4级不良事件略有增多：血小板减少17% vs 11%、中性粒细胞减少14% vs 9%、贫血12% vs 9%，但均在可管理范围内。

2.感染方面，两组巨细胞病毒（CMV）再激活率（53% vs 49%）、EB病毒（EBV）再激活率（47% vs 41%）、肺部感染率（8% vs 12%）均无显著差异。芦可替尼组无感染相关死亡，且未出现移植相关血栓性微血管病（TA-TMA），而对照组有3例TA-TMA，其中1例死亡。

赵妍敏教授将该方案临床应用的管理要点归纳为三项原则：低剂量、动态监测、及时调整。具体而言：

• 要密切追踪血细胞恢复趋势，若患者已植入后又出现继发性粒细胞或血小板减少，需综合判断是药物因素、合并感染、合并抗病毒药物还是原发病所致，不可简单归因于芦可替尼，必要时可下调一个剂量等级或短期停药，待恢复后再评估。

• 感染防控仍按常规移植路径执行，包括CMV、真菌和肺孢子菌肺炎（PJP）的标准预防，一旦出现严重感染应及时减量或停药。此外，合并使用唑类抗真菌药时需格外关注肝脏毒性和血象变化。

四、生物标志物启示与临床适用定位

1.本研究的探索性分析还挖掘出一个值得关注的生物学指标变化：

移植后第14天，芦可替尼组生长刺激表达基因2蛋白（ST2）水平显著低于对照组（87.2 vs 328.3 pg/mL，q=0.012）。既往大量研究已证实，移植早期ST2升高与重度aGVHD、TA-TMA和NRM高度相关。本研究中ST2水平的降低，从生物学角度揭示了芦可替尼组组织内皮损伤更轻、NRM更低的原因，也提示其可能是反映药效的生物学效应标志物。

不过赵妍敏教授特别强调，目前尚不能将ST2直接作为筛选芦可替尼获益人群的分层指标，现有数据反映的是治疗后的动态变化，而非移植前的基线预测。未来需要设计前瞻性研究，探索基于不同时间点生物标志物指导预防策略启动或转换的可行性。

2.在临床定位上，这项研究的证据来自ATG为基础的清髓性Haplo-HSCT，因此方案的适用范围也应严格限定在这一移植体系内。赵妍敏教授建议，对于临床预判GVHD风险较高的患者可优先考虑该方案，例如高龄供者、女性供男性受者、外周血移植物T细胞负荷较高等情况。但该方案目前尚属超适应症使用，且证据不能外推至减剂量移植、全相合移植、移植后环磷酰胺（PTCY）体系或非血缘移植等其他模式。

3.从激素难治性GVHD的挽救治疗，到移植早期的一线预防，芦可替尼的临床定位正在前移。该研究为这一领域提供了重要的循证基础，未来在扩大适用人群、探索芦可替尼替代CNI的可行性、以及整合ST2等多维度生物标志物实现个体化分层预防等方向，仍有待进一步研究。

小结

这项完全基于中国移植人群的多中心Ⅲ期随机对照试验，是全球首项在ATG体系单倍体移植中评估芦可替尼一线预防GVHD的高级别循证研究。它以"替换而非叠加"的精巧设计，在显著降低GVHD发生率的同时保持了良好的安全性，为国内单倍体移植的分层精准预防提供了一个可落地的新方案。

我们期待未来有更多基于血液病移植人群的原创临床研究持续产出，不断攻克移植领域诊疗难题，完善分层精准治疗体系，让更多血液病移植患者获得更低并发症、更长生存、更高质量的移植后生活。

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责任编辑：碧瑶

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