北京
β冠状病毒中包括多种可感染人类的重要病原体，如 SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV以及可引起季节性呼吸道感染的 HCoV-OC43 和 HCoV-HKU1。与此同时，动物宿主中还存在大量β冠状病毒，其中部分具有潜在的跨物种传播风险。因此，开发能够覆盖不同β冠状病毒的广谱疫苗，对于应对现有及未来可能出现的β冠状病毒威胁具有重要意义。现有β冠状病毒疫苗设计主要靶向刺突蛋白（Spike）的受体结合域（RBD）等免疫优势区域，但这些区域在不同β冠状病毒之间保守性较差且相对易变。因此，寻找β冠状病毒的高度保守中和表位，并通过疫苗设计将免疫反应精准导向这些区域，是开发β冠状病毒广谱疫苗的重要策略。
茎螺旋（Stem helix）位于β冠状病毒 spike 蛋白 S2 亚基，在不同β冠状病毒之间高度保守。此前研究已鉴定出多种靶向该区域的人源广谱中和抗体，可跨越不同β冠状病毒亚属发挥中和作用。然而，stem helix 在天然 spike 上处于部分遮蔽状态，属于免疫学上的次优势表位，天然感染或传统 spike 疫苗通常难以诱导强烈的靶向该表位的抗体反应。因此，能否通过疫苗设计将免疫反应聚焦于 stem helix，并诱导产生广谱中和抗体，是基于该表位进行β冠状病毒广谱疫苗设计的关键问题。
近期，上海交通大学医学院上海市病毒研究院周盼盼研究员、美国宾夕法尼亚大学Raiees Andrabi教授、美国 Scripps 研究所Dennis Burton和Ian Wilson 教授合作在 bioRxiv预印本上公布了题为“Protective pan-betacoronavirus neutralizing antibodies by vaccination” 的研究1。该研究设计了靶向 S2 stem helix的纳米颗粒疫苗，并在非人灵长类动物（恒河猴）中系统评价了它们的免疫原性。研究发现仅使用设计的 stem helix 免疫原即可在恒河猴中诱导出针对多种β冠状病毒的广谱中和血清，以及诱导产生的β冠状病毒广谱中和抗体可同时有效预防动物模型不被 SARS-CoV-2 和 MERS-CoV两种高致病性β冠状病毒感染。
研究人员采用表位聚焦（epitope-focused）策略，将高度保守的 S2 stem helix 表位多价展示于纳米颗粒表面。免疫后，恒河猴血清能够交叉结合不同β冠状病毒的 stem helix 和 spike 蛋白，并广谱中和多种β冠状病毒。随后进行SARS-CoV-2 BA.1 Spike mRNA 加强免疫，可进一步促进 stem-helix 特异性 B 细胞成熟及其对不同β冠状病毒的结合和中和。
随后，相关研究人员进一步从免疫的恒河猴中分离获得了226 株 S2 stem helix 单克隆抗体，覆盖 131 个独立抗体谱系，其中部分抗体能够跨亚属中和多种β冠状病毒。 代表性广谱中和抗体在动物攻毒模型中对SARS-CoV-2 和 MERS-CoV均表现出较好的保护作用，进一步验证了 S2 stem helix 作为β冠状病毒广谱疫苗设计靶点的潜力。
结构分析发现，在恒河猴体内诱导产生的stem helix广谱抗β冠状病毒中和抗体与相关人源抗体具有趋同的表位识别模式，部分恒河猴抗体与人源抗体在对stem helix的结合角度和关键位点识别特征上高度相似。这种跨物种的结构趋同性表明，不同物种的免疫系统能够针对 stem helix 形成相似的抗体识别方式，为该疫苗策略进一步向人体转化提供了支持。
图. 恒河猴免疫策略及相关免疫原性评估
该研究也是相关研究人员围绕β冠状病毒 S2 stem helix 表位长期系统性研究的进一步推进。此前，他们鉴定了 stem helix 这一高度保守的β冠状病毒广谱中和表位2，并进一步揭示了靶向该区域广谱中和抗体的遗传学和结构生物学特征3。近期的研究还表明，通过体外定向亲和力成熟，可进一步拓展天然 stem helix 抗体的中和谱，使原本不能中和 MERS-CoV 的抗体获得跨越 sarbecovirus 和 merbecovirus 的中和能力4。
本研究进一步完成了从广谱中和抗体发现、保守表位解析，到基于该表位进行免疫原设计，并最终通过疫苗在体内重新诱导保护性广谱中和抗体的完整闭环，实现了从“抗体发现”到“表位定义”，再到“疫苗设计与验证”的系统性跨越。同时，该研究也进一步表明了即使是病毒表面高度保守但部分遮蔽、免疫学上处于次优势状态的表位，也可通过合理的免疫原设计将其转化为有效的疫苗靶点，为针对其他病毒保守脆弱位点的广谱疫苗设计提供了参考。
基于抗体和表位的疫苗研究策略
综上所述，该研究证明，靶向 S2 stem helix 的表位聚焦纳米颗粒疫苗本身即可在非人灵长类动物中诱导出针对β冠状病毒的广谱中和血清，并产生相关广谱抗β冠状病毒中和抗体，其中受试抗体可在动物模型体内同时提供针对 SARS-CoV-2 和 MERS-CoV 的保护，为β冠状病毒广谱疫苗的开发提供了重要依据。
相关文献：
1.https://doi.org/10.64898/2026.08.06.743418
2.https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abi9215
3.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.02.005
4.https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1014393
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