浙江
2026年8月20日，北京大学苗蕾、韩传辉、张宁团队，联合北京大学肿瘤医院和基础医学院的合作者，在《Nature Biotechnology》杂志上发表了题为“Enhanced antitumor immunity of mRNA vaccines by bioorthogonal-like delayed activation of exogeneous STING”的研究论文。STING激动剂作为mRNA疫苗的佐剂具有增强T细胞免疫的巨大潜力，但直接与疫苗联用时会显著抑制抗原蛋白的翻译效率，并且激活T细胞和B细胞后还会引发一系列免疫副作用。研究团队设计了一套名为Syn-STING的脂质纳米颗粒递送系统，将抗原mRNA、编码STING受体蛋白的mRNA以及一种延迟释放型STING激动剂前药共同封装在单个颗粒中，使得抗原表达和STING通路激活在时间和空间上得以精确分离，从而在增强抗肿瘤免疫应答的同时明显降低了系统的毒副作用。
研究团队首先系统解析了STING激动剂抑制mRNA翻译的分子机制。他们发现，当STING被激活后，下游的I型干扰素信号通过JAK-IRF9通路促进了4E-BP1的去磷酸化，进而阻止了eIF4F起始复合物的组装并抑制了帽依赖性翻译的启动。在给小鼠注射萤光素酶报告基因mRNA时，同时给予STING激动剂DMXAA会让蛋白表达水平下降三到四倍，并且抗原特异性的T细胞应答也受到了同等程度的削弱。有趣的是，如果将DMXAA的给药时间推迟四个小时再做注射，mRNA的蛋白表达就能恢复大约八成，这就提示研究团队，只要能把STING激活的时机往后挪一挪，就能有效规避对翻译的抑制并保留佐剂的免疫增强功能。
基于这一发现，研究团队合成了一系列基于DMXAA和MSA-2的可降解酯键前药脂质分子，并从中筛选出释放动力学最为理想的候选物ST12。ST12分子在细胞内能响应酯酶活性缓慢释放游离的DMXAA，其STING下游信号p-TBK1的激活峰值出现在处理后的第十二个小时，而游离DMXAA在六小时内就已经达到顶峰。这种温和且延迟的激活特征让抗原mRNA获得了一个充足的时间窗口来完成翻译，所以ST12 LNP递送的抗原表达量反而超过了不含激动剂的普通LNP对照组。研究团队还将编码全长小鼠STING受体蛋白的mRNA共封装进同一LNP中，由于DMXAA只能激活小鼠STING而不能作用于人源STING，这个系统仅在摄取了LNP并且表达了外源STING的髓系抗原呈递细胞中触发信号，而周围T细胞和B细胞中的非特异性激活被大幅削减。
在MC38-OVA和TC-1两种荷瘤小鼠模型中，Syn-STING疫苗展示出强劲的抗肿瘤疗效。在MC38-OVA模型中，Syn-STING治疗组有两只小鼠的肿瘤完全消退，所有七只小鼠在接种后第四十天仍然存活，而普通SM102对照组的中位生存期只有三十二天。在TC-1人乳头瘤病毒肿瘤模型中，Syn-STING/mHPV治疗组全部七只小鼠的肿瘤都消失了，并且在第四十二天再次接种肿瘤细胞后依然没有观察到复发。进一步的免疫分析显示，Syn-STING显著增加了肿瘤内CD8阳性T细胞、中央记忆T细胞和效应记忆T细胞的浸润比例，同时促使肿瘤相关巨噬细胞从免疫抑制的M2表型向抗肿瘤的M1表型转变。即使在五倍治疗剂量下重复给药三次，Syn-STING也没有引起主要器官的病理损伤，并且几乎检测不到针对外源STING蛋白的抗药抗体和T细胞应答，这些结果共同证明了该平台在安全性和有效性上的综合优势。
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