Nat子刊丨刚说完的话转头就忘？纽约团队揭示丘脑‑前额叶 β‑γ 同步介导小鼠空间工作记忆行为

日常生活中记住临时的购物清单，短暂记住他人告知的地址，规划行为、完成逻辑判断，都依赖工作记忆功能，一旦这项能力受损，会直接影响日常社交、学习与生活质量。

精神分裂症患者普遍存在工作记忆受损，目前仍缺少针对性治疗手段。

2026年8月17日，纽约州精神病研究所Joshua A. Gordon教授团队在《Neuropsychopharmacology》上发表研究“Altered thalamo–prefrontal synchrony dynamics during spatial working memory task performance in a SETD1A loss-of-function mouse model of schizophrenia predisposition”。

该研究以携带精神分裂症高风险 SETD1A 单倍剂量不足的小鼠为对象，记录空间工作记忆任务下多个脑区局部场电位，发现小鼠海马‑前额叶振荡同步基本保留，但丘脑再联合核‑前额叶的 β 频段同步在记忆维持阶段下降，跨任务时相的 β‑γ 双向调节受损；该同步动态可预测野生型小鼠工作记忆表现，在突变小鼠中该关联消失，揭示丘脑‑前额叶同步异常是认知损伤关键环路基础。

SETD1A⁺/⁻小鼠存在情境依赖的空间工作记忆缺陷

团队使用延迟非匹配样本T迷宫任务，分为编码样本、延迟维持、选择提取三个阶段，对比野生型与Setd1a⁺/⁻小鼠。

在任务学习阶段，突变小鼠达到训练达标标准所需时长、训练正确率与野生型没有差异，说明突变不影响任务规则习得。当迷宫延迟时长在同个测试单元内随机变化（交错测试），两组小鼠行为表现相近；但延迟时长固定不变的模块式测试条件下，10 秒延迟时 Setd1a⁺/⁻小鼠正确率显著更低。对比两种测试模式的正确率差值，可见野生型可以利用稳定任务条件优化表现，而突变小鼠不具备该能力，表现为情境依赖性认知缺损，运动速度不存在组间差异，排除活动水平干扰。

解读：SETD1A是一种组蛋白甲基转移酶，负责调控基因的转录活性。人类遗传学研究证实，SETD1A的功能缺失突变会显著增加精神分裂症的患病风险。携带SETD1A杂合功能缺失突变的小鼠，会表现出与精神分裂症患者相似的工作记忆缺陷，这使SETD1A缺陷小鼠成为研究精神分裂症相关认知障碍的理想模型。

SETD1A突变是否破坏了传统上认为的工作记忆核心环路？

研究采集背侧海马-前额叶、腹侧海马-前额叶、腹侧海马-丘脑再联合核三组环路的局部场电位相干性。

结果显示，野生型小鼠在延迟维持阶段，海马‑前额叶的 θ 频段相干水平下降，编码阶段腹侧海马‑前额叶 γ 频段同步更高，符合过往研究结论。对比两组，Setd1a⁺/⁻小鼠背侧海马‑前额叶全频段、全任务时相的振荡同步均无显著异常。腹侧海马‑前额叶仅延迟期相对样本期的 γ 相干下降幅度轻微减弱。腹侧海马‑丘脑再联合核的同步模式和海马‑前额叶环路类似，同样只有 γ 频段的时相调制出现小幅钝化。

因此，SETD1A突变并不严重破坏海马-前额叶同步，工作记忆缺陷的根源在其他环路。

丘脑再联合核‑前额叶环路 β‑γ 同步动态受损是病根

野生型小鼠丘脑再联合核‑前额叶环路存在跨任务阶段双向同步调控：记忆维持延迟阶段 β、θ 频段相干上升，γ 频段相干降低。Setd1a⁺/⁻小鼠延迟阶段特有的 β 频段同步升高被削弱，同时 γ 频段同步的下降效应也被钝化。研究者计算 β‑γ 调制指数，表征样本到延迟阶段 β、γ 相干协同变化。在野生型小鼠中，更高的 β‑γ 调制指数预示试次任务正确；Setd1a⁺/⁻小鼠即便试次作答正确，调制指数整体偏低，并且该指数不再能够有效预测任务行为结果。

因此，突变小鼠不仅该环路同步动态本身减弱，同步活动与认知行为之间的功能耦合也被破坏。

全文总述

该研究针对 SETD1A 单倍剂量不足精神分裂症易感小鼠开展空间工作记忆环路研究，原本研究假设会出现海马‑前额叶同步下降，结果该环路功能大体保存；核心异常集中在丘脑再联合核与前额叶之间的神经振荡协同活动。

Setd1a⁺/⁻小鼠表现情境特异性工作记忆行为缺损，丘脑‑前额叶在记忆维持阶段 β 频段同步降低，β‑γ 频段跨任务时相的双向调制被削弱。野生型中可以预测工作记忆任务成败的 β‑γ 同步动态指标，在突变小鼠中和行为表现失去关联。本研究证明丘脑‑前额叶的振荡同步动态是保障空间工作记忆的关键环路特征，SETD1A 功能缺失优先损伤这一通路。

小编寄语：

这项研究告诉我们，记忆变差背后受损的大脑环路不一定是我们熟知的海马，丘脑和前额叶之间的协同对话也扮演着关键角色。

该研究跳出既往侧重海马‑前额叶环路的研究视角，把丘脑中线核团和前额叶的振荡协同纳入重点关注范围，同时挖掘出具备潜力的电生理候选标志物。虽然动物实验结果还不能直接等同于人体临床效果，但它为靶点挖掘、药物筛选、神经调控方案开发开辟了新方向，也让我们对未来改善认知缺陷群体的生活质量抱有更多期待。

https://doi.org/10.1038/s41386-026-02532-w

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