Cell Rep | 孙洁/张佳炜团队揭示CAR信号调控细胞不对称分裂决定CAR-T细胞命运和抗肿瘤效力的新机制

CAR-T 细胞疗法已在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得突破性进展，但患者治疗后肿瘤复发仍是临床上面临的主要挑战。持久疗效依赖于长寿命记忆 T 细胞的形成，而传统 T 细胞中的不对称分裂（ Asymmetric Cell Division, ACD ） 已被证实是介导效应 T 细胞与记忆 T 细胞命运分化的核心机制。然而， CAR 信号的强度如何调控这一过程，及其对 CAR-T 细胞治疗结局的影响 ， 尚不清楚。

近日 ，浙江大学医学院孙洁教授 与张佳炜研究员团队在Cell Reports杂志在线发表了题为Calibration of CAR signaling promotes asymmetric cell division to direct CAR-T cell fate and antitumor potency的研究论文。该研究揭示了CAR信号强度通过PLCγ1-DAG信号轴调控微管组织中心（ MTOC ）与CAR免疫突触（ CARIS ）的偶联，进而促进不对称分裂，最终指导CAR-T细胞命运抉择和抗肿瘤效力的全新机制。

抗原诱导的不对称分裂产生功能迥异的子代 CAR-T 细胞

研究团队首先证实，在 CD19 阳性靶细胞刺激下， CAR-T 细胞发生抗原依赖的不对称分裂。 CAR 免疫突触（ CARIS ）在分裂过程中被不均匀地分配给两个子细胞。通过活细胞晶格光片显微镜追踪，研究者直观地观察到了 CARIS 不对称性在 mitosis 过程中动态维持的全过程。

进一步分析发现，继承更多 CARIS 组分的子代细胞（ CAR high ）表现出更强的激活特征，呈现短期效应样表型；而继承较少 CARIS 组分的子代细胞（ CARlow ）则 更静息， 保留记忆样特征。体内回输实验表明， CAR low 子代细胞在体内具有更强的持久存续能力和更优越的肿瘤控制效果。这些结果明确了抗原诱导的不对称分裂是产生功能迥异的 CAR-T 子代细胞的关键机制。

1XX 修饰增强不对称分裂，富集记忆样子代细胞

研究团队此前的工作表明，通过将 CD3ζ 链末端两个 ITAM 基序中的酪氨酸突变为苯丙氨酸（即 1XX 修饰），可以优化 CAR 信号、增强 CAR-T 细胞的记忆特征。在本研究中，他们 不仅发现 ， 在抗原刺激早期 ， 1XX 修饰显著提高了 发生 不对称分裂 的 CAR-T 细胞 数量 。 而且 在抗原刺激 24 小时后， 1XX 修饰还显著提高了 CAR-T 细胞 不对称分裂 发生 率。更重要的是， 1XX CAR-T 细胞产生的 CAR low 子代细胞中，记忆细胞（ TSCM 和 TCM ）的比例显著更高。

PLCγ1-DAG 信号轴驱动 MTOC-CARIS 偶联促进不对称分裂

在机制层面，研究团队发现 1XX 修饰通过增强 PLCγ1 - DAG （二酰甘油） 信号 在 CARIS 处 的局部累积，促进了 MTOC 与 CARIS 的偶联。 MTOC 向免疫突触的定向重排是建立细胞极性、驱动不对称分裂的关键步骤。 1XX CAR-T 细胞中 MTOC-CARIS 偶联指数显著高于野生型 CAR-T 细胞。当使用 PLC 抑制剂 U73122 处理后， 1XX CAR-T 细胞中 CARIS 局部 DAG 累积减少、 MTOC-CARIS 偶联减弱、不对称分裂 发生 率显著下降，证实了 PLCγ1-DAG 信号轴在这一过程中的核心作用。

此外，研究还发现 1XX CAR-T 细胞与靶细胞接触时间更长、杀伤动力学更为缓和。这种适度的抗原持续暴露可能为 CARIS 局部信号累积 、 极性 的 建立 以及不对称分裂 提供了更充分的时间窗口，使得 1XX CAR-T 细胞在 “ 不过度激活 ” 的状态下实现了更优的细胞命运多样化。

体内验证与临床相关 CAR 的转化潜力

在体内荷瘤小鼠模型中， 1XX CAR-T 细胞的不对称分裂 发生 率同样显著高于野生型 CAR-T 细胞。更重要的是，在 Nalm6 系统性白血病模型和 Raji 皮下淋巴瘤模型中，基于临床常用 FMC63 scFv 构建的 1XX CAR-T 细胞均展现出更强的肿瘤抑制能力和更优的生存获益。

研究意义与展望

该研究系统揭示了 CAR 信号强度通过 PLCγ1-DAG-MTOC 轴调控不对称细胞分裂的完整机制通路，为理解 CAR-T 细胞的命运决定提供了全新的视角。

文章通讯作者为浙江大学医学院 基础医学系 孙洁 教授 和 浙江大学附属第二医院 肿瘤研究所 张佳 炜 研究员，第一作者为 浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心 申小林 博士 。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117848

制版人：十一

学术合作组织

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