北京
*仅供医学专业人士阅读参考
熬夜过后往往困如山倒，我们通常很难坚持长时间的清醒，随后还会大睡一场。这在生物学上被称为睡眠压力（Sleep Drive），早有科学家发现，清醒时间会逐渐在大脑中积累睡眠压力，但具体由怎样的神经回路调控仍不甚明了。
今日，《自然》杂志发表了来自巴塞尔大学科研团队的论文，研究者们首次绘制了清醒激活的全脑活性图谱，锁定了调控睡眠压力的两大核心开关——正中缝核（MR）与前内侧视前区（aMPO）。长期抑制这些神经元会使小鼠睡眠骤减近70%，同时其长期记忆与探索行为依然完好，彻底颠覆了“缺觉必致严重认知损伤”的传统医学认知。
为了探究大脑如何记录清醒时长，研究者利用组织透明化技术研究了162只小鼠处于不同清醒/睡眠剥夺（SD, 6h）及恢复期的大脑活性图谱。
分析找到一组表现为典型“剥夺响应型”的神经元活性模式，其活性随清醒时间延长而显著攀升，在6h剥夺时达到顶峰（比自然最高值高出3倍），在睡眠时迅速下降。这一模式在MR与aMPO高度富集。在自然昼夜交替中，这两个脑区在小鼠活跃的夜间也自发上升，证明其正是编码并记录清醒时长的“睡眠压力记录器”。
利用遗传学技术特异性激活小鼠的MR或aMPO中的相关活跃神经元，能够使小鼠非快速眼动睡眠（NREM）时长暴增2至3倍，且脑电图（EEG）中代表睡眠深度的δ波（0.25–4 Hz）功率显著增强，完美模拟了高睡眠压力积累后的补偿性深睡。这证明激活这些细胞足以释放高强度的睡眠压力。
相反，如果长期抑制这些细胞的兴奋性，小鼠的睡眠压力累积显著受阻。在6h睡眠剥夺中，对照组表现出频繁的睡眠企图，而兴奋抑制小鼠的睡眠企图极度减少，部分甚至完全降为零，剥夺后的反弹睡眠也几乎消失。这证明这些细胞是感知睡眠压力的必需媒介。
研究者进一步分析了MR脑区中这些兴奋细胞的身份，主要由GABA能神经元和5-羟色胺（5-HT）能神经元组成。它们被激活后，一方面会激活外侧视前区（LPO）、aMPO等睡眠效应脑区，另一方面会抑制外侧下丘脑、中央杏仁核、外侧缰核等清醒效应脑区。
长期慢性抑制MR中的GABA与5-HT神经元活动并非毫无代价，实验中有16.7%的小鼠因此死亡，其中极度敏感的个体甚至展现出近乎 100% 的极度睡眠缺失，并最终在第7至8天死亡。
但其他存活的小鼠表现出了惊人的韧性，尽管NREM睡眠骤减近70%，每天比对照组多清醒6.5小时以上，却并未受任何影响。其认知和行为测试显示，这些小鼠依然保持了极高的探索主动性（如积极啃咬木块），且在情境恐惧条件反射测试中完美保留了长期的关联记忆，并未表现出严重睡眠剥夺后常见的认知或记忆缺陷。这证明，通过精准调控，大脑可以在不累积睡眠压力的情况下，安全且持久地维持健康的清醒状态。
由于MR GABA/5-HT神经回路具有精准调控δ波睡眠的能力，这为开发新型安眠药提供了有潜力的靶点。同时，也为军事、应急救援、航天等需要超长时间高认知清醒的领域提供了全新干预思路。未来或许能通过抑制该环路的电生理可塑性，在不产生强烈睡眠压力的情况下，实现持久且安全的无伤清醒。
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参考资料：
[1]Joo, W., Diester, C., Bitsikas, V. et al. Wake-activated neuronal populations that regulate sleep drive. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10928-3
本文作者丨代丝雨
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