Science子刊：西湖/复旦破解衰老经典悖论，实现能量代谢与健康寿命双重提升

长期以来，生物学界一直存在一个著名的“生活速率”悖论：高能量代谢往往伴随着活性氧的过量产生与氧化损伤，进而可能缩短寿命；而减少能量摄入（如禁食或热量限制）虽然能延缓衰老，却往往以降低机体活力为代价。

如何打破这种“能量代谢与健康寿命不可兼得”的难题，一直以来都是衰老研究领域的核心难题。

2026年8月19日，来自于西湖大学和复旦大学的研究团队在Science Advances杂志发表题为“A bacterial enzyme enhances both energy metabolism and health across the life span of C. elegans and mice”的文章。

该研究通过引入一种大肠杆菌来源的脂酰转移酶A（LplA），成功在秀丽隐杆线虫和小鼠模型中实现了能量代谢与健康寿命的双重提升，彻底破解这一经典悖论。

在高等生物中，线粒体内关键代谢酶的脂酰化修饰极其复杂，需要多个酶协同完成，而大肠杆菌的LplA单个酶即可高效完成整个脂酰化过程。更具特色的是，LplA本身还具备类似过氧化氢酶的活性，能够降解过氧化氢。因此，靶向线粒体表达LplA（mitoLplA）既能充当中央碳代谢与支链氨基酸分解的“加速器”，又能充当清除代谢副产物的“清洁工”，从而创造出一个高能量、低氧化应激的细胞微环境。

在秀丽隐杆线虫模型的结果中，线粒体表达mitoLplA显著提升了DLAT-1、DLST-1及DBT-1等靶蛋白的脂酰化水平，并成功激活了PDH活性。同位素标记代谢流分析证实，mitoLplA显著加快了糖酵解、三羧酸循环以及支链氨基酸的降解速率。作为中央碳代谢通量提升的直接体现，线虫的线粒体呼吸耗氧率、线粒体膜电位以及ATP生成总量均得到显著提升。与此同时，凭借LplA内在的过氧化氢降解能力，mitoLplA线虫体内的过氧化氢水平在各个年龄阶段均显著低于对照组，成功实现了“高效且清洁”的能量代谢。

在表型与健康寿命层面，mitoLplA表现出全方位的健康促进效应。表达mitoLplA的线虫在早中年期展现出更强的运动能力，体内的脂褐素和糖基化终产物显著减少，提示细胞内代谢废物的积累得到抑制。在面对高温与百草枯诱导的急性氧化应激时，mitoLplA线虫展现出极强的抗逆生存能力。值得注意的是，这种整体能量代谢和生气的全面提升，并没有对线虫的最大寿命造成任何负面影响。

针对老年期的干预潜力，研究团队进一步构建了中成年期（成虫第6天）可诱导表达mitoLplA的线虫系统。结果显示，在衰老阶段诱导mitoLplA表达，能够有效逆转老龄线虫的线粒体膜电位下降，提升最大呼吸代偿能力，并改善细胞内NAD+/NADH的氧化还原平衡。这种中老年期干预同样显著改善了老龄线虫的运动能力和抗逆性。遗传学机理剖析显示，mitoLplA的健康促进效应依赖于PDH与完整电子传递链的功能，但能够平行于经典的DAF-16/FOXO胰岛素通路独立发挥作用。

为验证这一策略在哺乳动物中的保守性，研究人员通过AAV载体，将mitoLplA分别输注至青年、中年和老年小鼠体内。蛋白质印迹分析证实，mitoLplA在小鼠骨骼肌、肝脏和心脏等多个组织中均实现了高效表达，并成功恢复了随着衰老而显著下降的线粒体蛋白脂酰化水平。代谢仓监测显示，表达mitoLplA的老年小鼠的耗氧量、二氧化碳生成量以及总能量消耗均大幅增加，表明其全身基础能量代谢水平被全面激活，且这一过程并未引起小鼠体重的异常减轻。

在小鼠健康指标的系统评估中，mitoLplA显著改善了生理健康状况。转棒实验与握力测试表明，mitoLplA显著提升了各年龄段小鼠的运动协调性与前肢握力。组织学分析显示，mitoLplA能够有效缓解老年小鼠骨骼肌肌纤维萎缩，并显著减少心脏和骨骼肌中的胶原沉积与组织纤维化。在代谢稳态方面，mitoLplA大幅改善了老龄小鼠的葡萄糖耐量与胰岛素敏感性，降低了血清总胆固醇和甘油三酯水平，并明显减轻了肝脏的脂肪变性与脂质过度积累。

总的来说，这项研究打破了能量代谢与衰老损伤之间的固有矛盾，证明了在不增加氧化损伤的前提下全面提升线粒体能量代谢是完全可行的。这一“异位表达”代谢重塑策略不仅为理解生命代谢与衰老的关系提供了全新范式，也为未来开发改善人体代谢健康、延长健康寿命的基因治疗方案奠定了坚实的科学基础。

参考文献：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef3262