北京
*仅供医学专业人士阅读参考
在心血管与代谢健康领域，一氧化氮（NO）常被誉为“明星分子”。作为体内重要的血管舒张因子，NO在维持血管张力和调节代谢中发挥着核心作用。
可惜这一特性却很难应用到临床，因为NO气体极不稳定，半衰期极短，会被血液中的血红蛋白迅速清除。此前认知中，在宿主细胞内由内源性一氧化氮合酶（NOS）产生的NO在释放后，会直接与宿主细胞内的游离非血红素铁及巯基配体发生自发反应，在胞内装配成双亚硝酰铁配合物（DNICs），以此作为 NO 的稳定存储与转运载体。
本周，《细胞》杂志发表了来自卡罗林斯卡学院科研团队的论文，让我们对DNICs的来源和作用方式有了新的理解。
研究发现，肠道内表达硝酸盐还原酶（NR）的共生菌，能够协同利用饮食中的无机硝酸盐和非血红素铁，在肠道内高效生成具有高度生物活性的DNICs；这些复合物能以完整实体的形式进入全身循环并分布于外周组织，独立于游离NO释放，通过激活sGC-cGMP通路并抑制细胞亮氨酸摄取，正常化mTORC1信号，从而显著改善心血管功能、肥胖和脂肪肝变性。
在传统认知中，DNICs是细胞内的NOS产生的NO的下游产物，但本研究却颠覆了这个认知，发现DNICs主要由肠菌合成。研究者在常规小鼠的肝脏和肾脏中检测到了内源性DNICs，但是在无菌小鼠的相应组织中，却完全检测不到，直接说明肠道菌群是体内DNICs生成的必要条件。
研究者发现，在小鼠的饮水中补充无机硝酸盐或联合补充柠檬酸铁，都能显著增加DNICs的合成。将小鼠或志愿者的粪菌与硝酸盐和铁共培养，也能迅速观察到DNICs合成信号。
研究者经过一番筛选，发现只有具备完整硝酸盐还原酶（NR）活性，也就是能将硝酸盐还原为亚硝酸盐的肠菌才能完成DNICs合成。
当研究者使用NOS抑制剂抑制宿主自身的NO生成时，小鼠体内的DNICs水平也显著下降了约50%。这并非因为宿主细胞直接利用NOS产生的NO合成DNICs，而是因为NOS产生的NO氧化成硝酸盐后，会主动分泌到胃肠道中，作为底物被肠道菌群利用。
DNICs在血液中相当稳定，通过配体交换（如与蛋白质上的半胱氨酸残基巯基结合）进行长途运输，规避了游离NO被迅速清除的宿命。
而DNICs的作用也不依赖NO释放。
研究者分析发现，DNICs表现出极强的血管舒张活性，半数有效浓度（EC50）仅为10 nM，但在该浓度下DNICs却几乎不释放NO。
分析机制发现，DNICs能够强烈激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），使cGMP浓度快速升高；DNICs能在胶质母细胞瘤细胞模型中，浓度依赖性地强烈抑制L-型氨基酸转运体（LAT）介导的L-亮氨酸摄取，直接阻断了mTORC1的激活，进而下调了其下游的脂质合成核心转录因子SREBP1以及限速酶SCD1的表达；与此同时DNICs还能显著促进乙酰辅酶A羧化酶磷酸化，从而抑制脂肪酸合成，改善脂质代谢。
在小鼠心血管及代谢疾病（CMD） 模型中，口服合成DNICs或补充硝酸盐+柠檬酸铁，都能显著逆转高血压、胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性等疾病表现。在人类肝脏细胞模型中，DNICs同样表现出了抗肝脏脂肪变性的效果。
这项研究还能解释富含蔬菜的膳食对心血管疾病和脂肪肝的预防效果。绿叶蔬菜中含有大量的无机硝酸盐，而坚果、豆类等植物性食物中含有丰富的非血红素铁。当我们摄入这些食物时，硝酸盐与非血红素铁在肠道中完美邂逅，在肠道共生菌的NR酶催化下，合成了源源不断的“血管守护者” DNICs。
未来，通过调整膳食结构、开发富含特定NR活性菌株的益生菌，或是设计新一代直接靶向sGC与LAT通路的稳定DNICs类药物，人类将有望在攻克心血管疾病和代谢综合征的征途中迈出关键一步。
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参考资料：
[1]Kleschyov, A. L., et al. (2026). Gut microbiota generate dinitrosyl iron complexes with cardiometabolic benefits. Cell, 189, 1–18.https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.055
本文作者丨代丝雨
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