上海
近日，南京医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Transcription Factor HOXC11 Drives Colorectal Cancer Progression and Metastasis via CAMK2A-Dependent CXCL5 Upregulation”，本研究中，通过整合TCGA结直肠癌队列中HOX家族基因的差异表达与生存分析，研究人员鉴定出HOXC11是一个关键的转移相关因子。HOXC11在结直肠癌组织和细胞系中显著上调，且在转移病灶中的表达高于原发肿瘤，其高表达与患者预后不良相关。功能研究表明，HOXC11可促进结直肠癌细胞体外增殖、迁移和侵袭，并在体内促进肿瘤生长和转移。 值得注意的是，联合抑制CAMK2A（KN-93）和CXCR2（SB265610）能显著减弱HOXC11介导的增殖与转移。综上所述，本研究揭示了HOXC11–CAMK2A–NF-κB–CXCL5信号通路是结直肠癌潜在的治疗靶点。
结直肠癌全球流行病学特征与进展相关关键靶点的研究意义
01
结直肠癌（CRC）被认为是全球最常见的恶性肿瘤之一。根据2025年最新的全球癌症统计数据，CRC的发病率位居第三，死亡率位居第二。据报道，2020年新诊断的CRC病例估计超过190万例，死亡人数估计超过93.5万例。手术切除以及放疗/化疗仍是CRC的主要治疗手段。尽管近年来免疫治疗和靶向治疗取得了显著进展，明显改善了治疗效果，但CRC患者的预后——尤其是晚期患者——仍然较差。因此，识别关键靶点并阐明驱动CRC进展的分子机制，对于开发新的治疗策略具有重要意义。
AMK2A抑制剂KN-93与CXCR2抑制剂SB265610联合治疗显著抑制HOXC11驱动的结直肠癌增殖与转移
02
鉴于CAMK2A和CXCL5–CXCR2轴促进结直肠癌（CRC）进展，并在HOXC11介导的CRC增殖和转移中发挥重要作用，研究人员研究了联合使用KN-93和SB265610是否能影响HOXC11驱动的CRC表型。HOXC11过表达的SW480和HCT116细胞分别用KN-93（10 µmol L−1）和SB265610（100 nmol L−1），并通过免疫印迹法评估了相关蛋白的变化。KN-93和SB265610单独使用均能抑制ERK磷酸化和SP1核转位；值得注意的是，两者的联合使用比单独使用任何一种药物产生的抑制效果更为显著。
接下来，研究人员评估了联合抑制剂处理对SW480-oeHOXC11和HCT116-oeHOXC11细胞增殖及转移相关行为的影响。体外实验表明，与单独使用任一药物相比，KN-93和SB265610的联合处理显著抑制了HOXC11过表达的SW480和HCT116细胞的增殖、迁移和侵袭。一致的是，在裸鼠模型中，尽管每种抑制剂单独使用时都能抑制异种移植瘤的生长，但联合用药导致的肿瘤体积和重量明显小于单药治疗，且Ki67表达水平也更低。在肝/肺转移模型中，联合治疗也显著减少了转移病灶的数量和荧光强度，其效果优于任何单一药物。总的来说，这些结果表明，使用CAMK2A抑制剂KN-93和CXCR2抑制剂SB265610进行双重抑制，能有效抑制HOXC11驱动的结直肠癌细胞增殖和转移。
联合抑制CAMK2A（KN-93）和CXCR2（SB265610）可显著抑制HOXC11驱动的结直肠癌（CRC）在体内的增殖和转移
结论
03
综上所述，研究人员研究了转录因子HOXC11调节结直肠癌（CRC）增殖和转移的机制。数据表明，HOXC11直接在转录水平上会上调CAMK2A，从而激活NF-κB信号通路并增加CXCL5的表达，促进CRC的生长和转移扩散。相反，CXCL5–CXCR2信号通路通过激活ERK1/2–SP1轴诱导HOXC11过表达，从而建立了一个CXCL5/CXCR2/HOXC11正反馈环路，该环路在CRC进展中发挥着重要作用。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76992
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