【CCS Chem.】刘小华/董顺喜/冯小明：锂/铜催化不对称去芳构化胺化

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四川大学刘小华、董顺喜、冯小明等人利用手性N,N′-二氧化物配体建立铜催化与锂催化两套分子内不对称去芳构化胺化体系，将2-萘酚、酚和吲哚衍生物转化为含季碳手性中心的螺吡咯烷骨架。其中，铜体系主要适用于反应性较高的2-萘酚和吲哚，而LiOtBu/NaBArF₄/N,N′-二氧化物体系无需过渡金属即可实现酚类底物的不对称螺环化，对映选择性最高达99:1 er，并可用于克级合成。

深耕亮点：

1）手性锂体系实现酚类不对称去芳构化螺环化。简单酚的分子内不对称去芳构化胺化长期缺乏有效的立体控制体系。作者发现铜盐并非该类反应所必需，由LiOtBu、NaBArF₄和手性N,N′-二氧化物即可形成有效催化体系，多类C3、C4和C5取代酚均可转化为手性氮杂螺环产物，对映选择性最高达到99:1 er。

2）LiOtBu直接参与单电子转移并触发酰胺自由基生成。K₂CO₃、K₃PO₄等常见无机碱无法有效替代LiOtBu，自由基捕获实验则检测到相应酰胺自由基加合物。结合循环伏安和DFT计算，作者认为tBuO⁻可作为电子供体，促使底物发生N–O键断裂并生成酰胺自由基，从而启动后续分子内自由基去芳构化环化。

3）手性锂配合物控制自由基环化的对映选择性。HRMS和冠醚实验支持N,N′-二氧化物与Li⁺形成手性配合物。DFT计算显示，不同自由基环化过渡态中的位阻与非共价相互作用造成约2.5 kcal/mol的能量差，使自由基优先从特定面进攻，从而控制螺环季碳中心的构型。

4）铜/锂两套体系将同一去芳构化策略拓展至三类芳香底物。对2-萘酚和3-烷基胺取代吲哚，手性铜体系可有效实现不对称环化；对于简单酚，则由手性锂体系完成自由基生成与立体控制，使该分子内C–N键形成策略能够覆盖萘酚、酚和吲哚三类底物。

5）所得螺环产物可进一步衍生化。反应可放大至克级并保持对映选择性，所得产物还可经氢化、还原、格氏加成及脱保护等转化，进一步构建不同取代的手性螺环结构。

Abstract

We disclosed two chiral catalytic systems for the intramolecular dearomatizing amination of phenols, 2-naphthols, and indoles, delivering a number of spiropyrrolidine derivatives in good to excellent yields and enantioselectivities. The chiral copper catalysts in the presence of LiOtBu exhibited preferential performance for more reactive 2-naphthol derivatives and 3-alkylamine substituted indoles. Particularly, we established a new chiral lithium-based system by using LiOtBu/NaBArF4and a catalytic amount of N,N′-dioxide to address the long-standing challenge of the asymmetric azaspiroannulation of phenol derivatives, which also broadens the library of ligands for Li-based asymmetric catalysis. Mechanistic studies revealed amidyl radical species generated from bifunctional amino reagents, which account for the transformation in an enantioselective manner, and LiOtBu was confirmed to be a particular electron transfer reagent. Density functional theory calculations provide deeper insights into the generation of enantioselectivity.

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