兰州大学厍学功/赵高原团队Angew：基于远程构象控制的光促自由基多烯环化实现多个对映-贝壳杉烯酸类二萜的发散合成

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对映-贝壳杉烷型二萜（ent-kaurane diterpenoids）是一类广泛分布于香茶菜属等植物中的重要萜类天然产物，具有丰富的结构多样性和广泛的生物活性。其中，对映-贝壳杉烯酸类二萜以紧凑的6/6/6/5四环骨架、C19位羧基以及多样的位点选择性氧化修饰为主要结构特征，许多成员表现出显著的抗肿瘤、抗菌和抗病毒等活性。然而，这类天然产物的高效合成仍面临重要挑战：一方面需要精准构建高度拥挤的四环核心骨架，另一方面还需要在复杂多环体系中实现多个含氧官能团的位点和立体选择性调控。自Ireland等首次完成(±)-kaurene的全合成以来，对映-贝壳杉烷型天然产物的合成策略不断发展。针对对映-贝壳杉烯酸类二萜，Baran等于2013年通过铁介导的多环化/选择性碎裂策略完成了甜菊醇（steviol）的经典合成。然而，如何从共同中间体出发，以发散且立体可控的方式快速获得多个结构不同的对映-贝壳杉烯酸类天然产物，仍具有较大挑战。

针对这一问题，兰州大学天然产物化学全国重点实验室厍学功/赵高原团队发展了基于远程构象控制的光氧化还原自由基多烯环化策略。研究团队通过镍催化还原交叉亲电偶联快速组装多烯环化前体，并利用手性双环[3.2.1]辛烷结构单元诱导的远程构象偏向，实现高度立体选择性的自由基多烯串联环化，一步构建对映-贝壳杉烯酸类天然产物的6/6/6/5四环核心骨架。在此基础上，通过后期位点和立体选择性官能团编辑，实现了7个对映-贝壳杉烯酸类二萜的发散合成，其中包括noueinsiancin D的首次全合成。

图1.（A）代表性对映-贝壳杉烯酸类二萜；（B）对映-贝壳杉烯酸类二萜的逆合成分析

该研究以共同四环中间体11作为发散合成平台，其核心6/6/6/5骨架由多烯前体12经可见光氧化还原自由基串联环化构建。反应通过β-酮酸酯单元的单电子氧化产生碳中心自由基，随后连续发生分子内自由基加成，快速构筑多环骨架。该策略的关键在于远程立体化学控制。不同于依赖反应位点附近手性中心直接诱导立体选择性的传统模式，该反应利用前体中手性双环[3.2.1]辛烷单元所产生的远程构象偏向，控制空间上相对远离的自由基环化过程，从而以单一可检测非对映异构体的形式获得四环产物11。换言之，预先存在的CD环手性信息能够通过底物构象传递至后续形成的AB环，实现复杂多环体系中的远程立体化学控制。

在前体构建方面，研究团队采用汇聚式合成策略，将手性双环片段13与烯基碘片段14通过镍催化还原交叉亲电偶联进行连接，经简单官能团转化即可获得多烯环化前体12。这种模块化组装方式避免了冗长的线性合成，也为进一步拓展该类多环萜骨架的结构多样性提供了基础。

进一步的DFT计算为实验观察到的高立体选择性提供了理论支持。计算结果表明，第一次自由基环化的两条竞争路径能垒接近，相应自由基中间体可以发生快速平衡；而在随后的环化过程中，两条路径表现出显著的能量差异。由此，底物中远端双环结构所诱导的构象差异被进一步放大，最终导向高度选择性的四环骨架形成。该结果揭示了底物内在的远程构象控制在自由基多烯环化立体选择性中的关键作用。

图2. （A）关键四环中间体11的合成；（B）自由基多烯环化的DFT计算与立体化学模型

获得关键四环中间体11后，研究团队进一步采用模块化的后期位点选择性官能团转化策略，对不同位置的氧化态和立体化学进行精准调控，并设计了两条主要分支路线。在第一条路线中，通过C3位羟基的还原脱氧获得关键分支中间体20，随后经过选择性官能团转化，分别完成了methyl ent-12β-acetoxy-16-kauren-19-oate、ent-12α,16β,17-trihydroxykauran-19-oic acid以及noueinsiancin D的合成。在第二条路线中，通过双键异构化、官能团转化以及选择性脱氧等操作获得另一关键分支中间体30。以其为共同中间体，通过不同位点的氧化态调控和立体选择性官能团转化，进一步完成了grandifloric acid、methyl 16α,17-dihydroxy-15-oxo-ent-kauran-19-oate、16α,17-dihydroxy-15-oxo-ent-kauran-19-oic acid以及ent-15β,16β-epoxykauran-19-oic acid的合成。由此，该研究从同一四环核心出发，通过两条后期分支路线实现了7个对映-贝壳杉烯酸类二萜天然产物的发散合成，体现了该策略在复杂萜类天然产物结构多样性构建中的应用潜力。

图3. 基于共同四环中间体的对映-贝壳杉烯酸类二萜发散合成

该研究发展了一种底物编码的远程构象控制策略，将手性信息从预先构建的双环结构传递至空间上相对远离的新生环系，实现了自由基多烯环化过程中的高效立体化学控制。该工作不仅为对映-贝壳杉烯酸类二萜提供了一条汇聚、发散的合成路径，也为利用远程构象效应控制自由基串联环化以及复杂多环萜类天然产物的精准合成提供了新的设计思路。

相关研究成果发表于国际著名化学期刊 Angewandte Chemie International Edition。兰州大学2022级博士研究生段进博为论文第一作者，厍学功教授和赵高原教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金（22231003、U24A20483和22571128）、甘肃省科技重大专项（23ZDFA015和24ZD13FA017）以及甘肃省科学技术人才计划（26RCKA004）等项目的资助。

https://doi.org/10.1002/anie.6268409.

来源：兰大化学