Cell Death Differ丨张保军团队揭示Bap1通过表观-代谢耦联调控eTreg细胞命运及抗肿瘤免疫

调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）是维持外周免疫耐受、防止自身免疫 病发生发展 的 重要 免疫细胞 类群 。其中，效应型 Treg （effector Treg ， eTreg ）具有更强的免疫抑制能力，在维持组织稳态的同时，也 能 抑制抗肿瘤免疫【1，2】。静息 Treg （ resting Treg ， rTreg ）向 eTreg 分化以及 已分化的 eTreg 在外周的 稳态 维持受到转录 和 代谢调控【1，3】，但表观修饰如何协调 eTreg 的分化、代谢适应及存活命运仍缺乏系统认识。B ap 1是一种重要的组蛋白H2AK119去泛素化酶【4】，参与细胞代谢及铁死亡调控【5】，其在Treg细胞中的功能此前尚不清楚。

近日，西安交通大学 张保军 团队在Cell Death & Differentiation发表题为 Bap1-mediated deubiquitination determines immune tolerance and anti-tumor immunity via modulating eTreg cell differentiation and ferroptosis 的 研究 文章 。研究团队利用Treg特异性及诱导性Bap1缺失小鼠模型，整合转录组、H2AK119ub组蛋白修饰表观组和脂质组学分析，并结合体内肿瘤模型，揭示了Bap1通过H2AK119去泛素化协调eTreg细胞代谢重编程和铁死亡抵抗，在时间维度上共同决定eTreg细胞命运，从而维持免疫耐受并限制抗肿瘤免疫的新机制。

Bap1是维持 eTreg 细胞 群体 及免疫耐受的关键调控因子

研究 团队 发现， Treg 细胞特异性缺失Bap1导致 eTreg 细胞显著减少， ICOS、KLRG1和CXCR3等效应Treg相关分子表达下降， 同时伴随IL-10等免疫抑制功能下降。随着年龄增长，Bap1缺失小鼠逐渐出现T细胞过度活化、脾脏和淋巴结肿大以及多器官炎症，并最终发生严重的系统性自身免疫疾病，表明Bap1对于 eTreg 细胞群体及外周免疫耐受具有关键作用。

Bap1在 eTreg 命运的两个阶段发挥不同作用：促进分化并抵抗铁死亡

机制研究发现，Bap1缺失主要影响 eTreg 命运的两个阶段：一方面阻碍 rTreg 向 eTreg 分化，另一方面降低成熟 eTreg 的存活能力。RNA-seq和H2AK119ub CUT&Tag-seq 联合分析显示，Bap1缺失导致大量启动子区域H2AK119ub积累，并抑制STAT5、mTORC1及OXPHOS相关代谢程序。进一步的功能 挽救 实验表明，激活mTORC1、增强STAT5信号或补充TCA循环代谢物均可不同程度缓解Bap1缺失造成的 eTreg 分化障碍，提示Bap1通过表观遗传调控代谢重编程促进 eTreg 分化 。

在 eTreg 维持阶段，研究 团队 发现Bap1缺失主要诱导铁死亡（ferroptosis），表现为脂质过氧化、胞内 亚 铁 离子 和ROS升高，而铁死亡抑制剂Ferrostatin-1能够显著挽救这一表型 。 进一步 机制 研究发现，Bap1一方面维持GSH-Gpx4抗氧化系统，另一方面通过H2AK119去泛素化促进Scd2表达和单不饱和脂肪酸（MUFA）磷脂生成，从而降低膜脂质过氧化。补充GSH、油酸或恢复Scd2表达均能够不同程度抑制Bap1缺失导致的铁死亡，揭示了Bap1通过抗氧化与脂质代谢双重机制维持 eTreg 生存。

Bap1-Yy1轴连接 eTreg 命运调控与抗肿瘤免疫

研究进一步发现，转录因子Yy1能够与Bap1相互作用，并结合于mTORC1、STAT5、OXPHOS 分化诱导通路基因 以及 GSH- Gpx4 轴和 Scd2铁死亡相关基因的启动子区域，从而协同调控 eTreg 分化和铁死亡抵抗。值得注意的是，在MC38肿瘤模型中急性删除 Treg 细胞中的Bap1，可显著减少肿瘤内 eTreg 细胞，降低其免疫抑制功能，同时提高CD8 ⁺ T细胞比例和IFN-γ、GZMB、TNF-α等效应分子的表达，最终抑制肿瘤生长。

综上， 该研究揭示了 Bap1-H2AK119去泛素化—代谢重编程 / 铁死亡抵抗的 eTreg 命运调控网络 ， 该工作 将表观调控、免疫代谢和铁死亡整合于 eTreg 命运决定过程中，并进一步提示靶向肿瘤内Bap1-eTreg轴可能成为解除免疫抑制、增强抗肿瘤免疫的新 思路 。

西安交通大学 张保军 教授、 张 义 磊 教授、雷蕾副教授及 焦安君 博士 为共同通讯作者。 刘海 艳 博士 、苏艳宏 博士 、陈丹妮 博士 和何 柏晓博士 为论文共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01846-y

张保军教授 课题组 隶属 西安交通大学，聚焦 健康和疾病（自身免疫病和肿瘤）中 T细胞 发育分化的 基础研究与免疫治疗 。团队 平台完善，注重年轻人 成长 ，秉承个人成长与团队发展同频共振 ，在 Immunity 、 Signal transduct . target. Ther 、 S ci Adv 、 JCI 、 Cell Mol Immunol 等期刊发表系列成果。 现 课题组招收博士后 ，感兴趣者请投递简历。

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制版人：十一

参考文献

1. Cretney E, Kallies A, Nutt SL. Differentiation and function of Foxp3 ⁺ effector regulatory T cells.Trends Immunol.2013 ;34:74 –80.

2. Jiang X, Rudqvist NP, Jiang B, et al. Depletion of effector regulatory T Cells associates with major response to induction dual immune checkpoint blockade.CancerDiscov.2025 ;15:1569 –1592.

3. Chapman NM, Zeng H, Nguyen TM, et al. mTOR coordinates transcriptional programs and mitochondrial metabolism of activated Treg subsets to protect tissue homeostasis.Nat Commun.2018 ;9:2095 .

4. Scheuermann JC, de Ayala Alonso AG, Oktaba K, et al. Histone H2A deubiquitinase activity of the Polycomb repressive complex PR-DUB.Nature.2010 ;465:243 –247.

5. Zhang Y, Shi J, Liu X, et al. BAP1 links metabolic regulation of ferroptosis to tumour suppression.Nat Cell Biol.2018 ;20:1181 –1192.

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（*排名不分先后）

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