Adv Sci｜周猛/杨琳/刘士龙团队合作开发可解释深度学习病理模型BraMARS，实现局限期小细胞肺癌脑转移风险精准分层，助力个体化PC...

脑转移（brain metastasis，BM）是 小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC） 患者长期生存面临的最严峻挑战之一 。 预防性脑照射（Prophylactic Cranial Irradiation，PCI）虽可降低脑转移累积发生率，但其潜在的神经认知毒性使得临床获益与治疗风险之间的权衡成为决策核心难题 。 然而，不同LS-SCLC患者发生脑转移的基础风险存在显著异质性，目前PCI的选择主要依赖疾病分期和治疗反应等传统临床因素，缺乏精准的个体化风险分层依据 。

近日 ， 温州医科大学周猛团队联合中国医学科学院肿瘤医院杨琳团队、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘士龙团队 ，在 Advanced Science 期刊 发表了题为 BraMARS : An Interpretable Histopathology-Driven Deep Learning Model for Brain Metastasis Risk Stratification in Surgically Resected Limited-Stage SCLC 的研究成果。 该研究 利用 常规H&E 染色全 切片病理图像 ， 开发了名为 BraMARS （Brain Metastasis Assessment and Risk Stratification） 的可解释深度学习模型， 能够从原发肿瘤病理图像中提取脑转移相关数字 病理 学特征， 实现对手术切除LS-SCLC患者 未来脑 转移风险的精准分层 。

研究共纳入来自两个独立医疗中心的354例接受手术切除的LS-SCLC患者， 包括 中国医学科学院肿瘤医院（CHCAMS）队列245例 和 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院（HMUCH）队列109例。全部患者均具有可用于分析的H&E 染色全 切片图像及临床随访资料(图1A)。 BraMARS 模型首先将数字化H&E全切片图像分割为图像块，利用 预训练 病理模型 CTransPath 提取组织形态特征，随后引入结构化状态空间模型对全切片范围内的长距离特征依赖进行编码，并通过多实例学习实现切片信息聚合，最终输出个体化脑转移风险评分(图1B)。该框架使模型能够综合解析局部组织形态及不同病理区域间的长程关联，从而捕捉与肿瘤远处转移潜能密切相关的复杂病理模式。

图 1 . 研究整 体 设计与 深度学习框架

在高可信度终点队列中 ， BraMARS 在训练集、内部验证集和独立外部验证 预测 未来脑 转移的AUC分别达到 0.907、0.944和0.738 。 未来发生脑转移的患者具有 显著 更高的 BraMARS 风险评分 ， 决策曲线及校准分析 也 进一步支持了模型的风险判别与个体化预测能力。

生存分析表明， BraMARS 高风险患者不仅更容易发生脑转移，其整体疾病进程也明显更为侵袭。 在两个独立队列中， BraMARS 高风险组患者均呈现更差的无病生存期（DFS）、总生存期（OS）及脑转移无发生生存期（BMFS）。多变量Cox回归分析 进一步 显示，在校正传统临床因素后， BraMARS 仍 具有独立的预后价值 。将 BraMARS 与传统AJCC分期联合分析 的结果 显示， BraMARS 高风险且处于III期的患者临床结局最差，而 BraMARS 低风险且处于I–II期者预后最佳。即便在相同AJCC分期内部， BraMARS 仍能进一步识别具有不同预后的亚组，提示数字病理风险特征可补充传统解剖学分期未能充分反映的肿瘤生物学异质性。

研究团队进一步探索了 BraMARS 在PCI个体化风险评估中的潜在应用价值。 在354例患者中，62 例实际 接受过PCI。研究按照 BraMARS 预测风险与真实PCI治疗状态将患者进一步划分后发现，在181例 BraMARS 低风险患者中，仍有35例接受了PCI， 占 低风险 患者的 19.3% ；相反，在173例 BraMARS 高风险患者中，有146 例并未 接受PCI，占高风险患者的 84.4% 。进一步的生 存分析显示，在 BraMARS 预测的高风险患者中，未接受PCI者的DFS和BMFS较差；而在低风险患者中，接受和未接受PCI患者之间的结局相对接近。 这一发现提示 BraMARS 可作为一种风险信息增量 ， 帮助医生识别需要更加积极讨论PCI、强化脑MRI监测或探索其他颅内预防策略的患者，同时为低风险患者的治疗获益—毒性权衡提供更多依据。

为深入理解 BraMARS 风险判断 背后 的组织 病理 学基础，研究 团队 对全切片图像中病理区域进行无监督聚类，共识别出12类组织形态学亚型，并采用Integrated Gradients方法量化各病理区域对最终 风险预测结果的贡献。结果显示，与 BraMARS 高风险 相关区域主要表现为高肿瘤细胞密度、核拥挤及多形性、活跃的间质反应和成纤维细胞增殖 ；而 与低风险预测相关的 区域 更多 表现为 较完整的肺组织结构 及较明显的淋巴细胞浸润 ，局部抗肿瘤免疫状态更为活跃。

研究 团队 进一步利用56例LS-SCLC患者配对的肿瘤蛋白质组数据，探索 BraMARS 风险分层背后的分子生物学基础。不同风险组呈现出了截然不同的蛋白表达谱，其中高风险肿瘤 富集 线粒体能量代谢、活性氧解毒 、 DNA损伤修复以及肿瘤相关转录调控 有关的分子程序，提示其可能具有更强的代谢活性与细胞应激适应能力。 而 低风险组则更多富集T细胞和B细胞等免疫相关信号。这一发现与既往SCLC脑转移研究中发现的代谢适应性及应激耐受表型相一致 。

图 2 . 研究 内容 摘要

综上，本研究建立了一种基于常规H&E病理图像的可解释深度学习模型 BraMARS ，实现了对手术切除LS-SCLC患者 未来脑 转移风险的个体化分层。研究将AI预测结果与临床预后、组织病理学特征及蛋白质组 学改变 相联系，为理解SCLC脑 转移高 风险表型提供了新的病理和分子线索，也为未来开展个体化PCI 决策 、MRI监测及脑转移预防研究提供了新的计算病理学工具。

温州医科大学 周猛 研究员和中国医学科学院肿瘤医院 杨琳 教授 为本文共同通讯作者；温州医科大学 杨子健 博士 、王韬略 硕士 和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 刘士龙 主任 医师 为共同第一作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77075

制版人：十一

学术合作组织

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