Cancer Res | ETV6重排导致CDKN1B抑癌功能受损并激活BCL2/BCL-XL化疗抵抗轴

急性淋巴细胞白血病（ ALL ）是常见的血液系统恶性肿瘤，其中 ETV6 基因是 常见 的易位基因之一。尽管儿童中 ETV6::RUNX1 融合通常预后良好，但 成人中其他类型的 ETV6 重排却往往 预后较差 ，其背后的致病机制长期悬而未决 。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院血液学研究所的 徐雯芊 、马 晓 芳 与南方医科大学珠江医院病理科的 孙雪 作为共同第一作者， 郭 琳琅教授 作为通讯作者在 Cancer Research 上发表题为 ETV6 rearrangement disrupts expression of the tumor-suppressor CDKN1B and activates the BCL2/BCL-XL-mediated resistance axis in acute lymphoblastic leukemia 的研究论文。该研究系统阐明了ETV6重排通过破坏其内部超级增强子（ ETV6-SE ），进而沉默抑癌基因CDKN1B、激活NF-κB/BCL2/BCL-XL轴，最终驱动ALL化疗抵抗的全新机制，为这一预后不良亚型提供了新的治疗策略。

研究人员首先通过整合 ENCODE/GEO 数据库中 178 种 正常及恶性细胞系的 H3K27ac ChIP-seq 数据，定义了淋巴细胞特异性超级增强子（ LSEs ），并从中鉴定出一个位于 ETV6 基因内部、在 绝大多数淋系细胞 中高度富集的超级增强子 ——ETV6-SE 。通过分析成人 ALL 患者队列的全基因组测序数据，研究者发现， ETV6 重排 患者 的断裂点集中于 ETV6-SE 区域，导致 该增强 子结构被截断， 提示了其调控功能可能受到影响。

为探究 ETV6-SE 断裂 的生物学后果，研究者利用 Hi-C 、 4C-seq 及 CUT&Tag 等多 组学 技术，首次证实 ETV6-SE 与下游约 800 kb 处的抑癌 基因 CDKN1B 存在长距离 的 相互作用。在 ETV6 重排 患者中， ETV6 易位 （ 即 ETV6-SE 断裂 ） 导致 ETV6-SE 与 CDKN1B 的互作显著减弱，同时伴随 CDKN1B 的 转录水平下调，而周围其他基因表达未受明显影响。这一发现揭示了 ETV6 重排驱动的 “ 增强子破坏（ enhancer disruption ） ” 新机制 —— 即易位事件在可能引发 “ 增强子劫持 ” 的同时，也削弱了其对靶基因的调控能力。

超级增强子常由多个增强子元件组成，其中核心 增强子 （ hub enhancer ）发挥主导调控作用。为精确 剖析 ETV6-SE 内 负责 调控 CDKN1B 的核心元件，研究者结合多组学数据筛选出三个候选元件（ E1 、 E2 、 E3 ），并通过 CRISPR 干扰（ CRISPRi ）与 CRISPR/Cas9 敲除技术，首次鉴定出 E3 是 ETV6-SE 内调控 CDKN1B 转录的核心枢纽增强子。 E3 敲除不仅导致 CDKN1B 表达下调，还引发了全基因组范围内 H3K27ac 信号的广泛减弱，尤其是启动子区域，提示 E3 在维持全局转录活性中具有更为广泛的作用。

在功能层面，研究者发现 CDKN1B 的沉默并非简单地解除细胞周期制动。通过 RNA- seq 、免疫共沉淀 - 质谱（ IP-MS ）及蛋 白质印迹分析，他们揭示了 CDKN1B 下调可激活 NF- κB 信号通路，进而上调抗凋亡蛋白 BCL2 和 BCL-XL ，同时伴随促凋亡因子 Bim 的下调。这一系列改变使 ETV6 重排 ALL 细胞对地塞米 松产生 耐药 。

基于上述机制，研究者提出了靶 向治疗 策略。在体外实验中， BCL2 选择性抑制剂 venetoclax 虽有一定效果，但双靶向 BCL2/BCL-XL 的抑制剂 navitoclax 在 ALL 患者原代细胞及 PDX 模型中展现出更为强效的杀伤作用。 Navitoclax 与地塞米松联用可 有效 降低肿瘤负荷，抑制外周血及脾脏中的白血病浸润。该 结果 初步 验证了靶向 BCL2/BCL-XL 在克服 ETV6 重排 ALL 治疗抵抗中的潜力，并为后续临床剂量优化提供了关键实验依据。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3743

制版人：十一

学术合作组织

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