超 60 款 FDA 获批大环药物，环化策略在药物开发中的实践

FDA 批准的大环化合物药物已超 70 种，先导化合物优化阶段，环化是实现构象约束的经典改造手段。通过 linker 将柔性分子关环，能够限制单键自由旋转，锁住优势活性构象，提升靶点亲和力与选择性。此次介绍环化的策略、应用及环化的合成方法，希望对先导化合物的优化有所帮助。

参考：

1.DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c00018.

2.DOI:10.1021/acs.jmedchem.6c01320.

3.DOI:10.1021/jm1012374.

4.DOI:10.1021/acs.jmedchem.4c01822.

5.DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c00134.

6.DOI:10.1021/acs.jmedchem.6c00238.

7.DOI:10.1126/science.aed8713.

FDA批准的大环化药物

2005‑2022 年间，处于临床阶段大环候选物（34 个），FDA 批准 67 个大环药物，其中88% 来自天然产物或其衍生物，仅 12% 为从头设计。

环化策略与优势

优势：环化可以把分子结构转化为有利活性构象，降低结合的熵损失，提高激酶靶点选择性，解决激酶 ATP 口袋高度保守带来的脱靶难题；

缺点：合成常面临环张力大、合成步骤多、收率低的难题。

关键因素

环张力：五元、六元环张力最小，合成容易，分子稳定；三元、四元环张力高，化学不稳定，容易开环；七元中环会存在跨环张力；

linker选择：药物环化设计的linker 需匹配靶点空间距离，兼顾环张力；

Fsp3：引入脂环、螺环、桥环提高 Fsp3，通常有利于成药性；

合成可行性：设计同时要考虑合成路线。

环化策略应用

WEE1 抑制剂

以临床候选 WEE1 抑制剂 AZD1775（化合物 1，adavosertib）为起点，开发大环类 WEE1 激酶抑制剂，获得高选择性先导大环化合物2与衍生物15，解决 AZD1775 因脱靶抑制 PLK1 带来的临床耐受性差问题。

HIPK4 抑制剂

以博舒替尼为起始骨架，利用大环化策略约束分子构象柔性。保留 4‑(苯胺基)‑喹啉‑3‑氰基核心药效团，系统优化连接子长度、喹啉 7 位取代、苯胺后口袋取代基。经过筛选，确定喹啉 7‑甲氧基、PEG1 型大环连接子、苯胺 3‑甲氧基为优势结构，得到 AZ137（28e）。

Merck 基于氨基喹唑啉结构进行大环化，稳定生物活性构象、调节理化性质，改善激酶抑制剂中枢穿透与选择性，获得临床前候选化合物 12。

PDGFRα 抑制剂

以活性中等的大环分子 L1 为起始，保留铰链结合关键 N‑C‑N 药效亚结构，进行骨架跃迁。经筛选得到化合物 L2，围绕大环连接链长度、环类型开展构效优化，得到最优化合物 L7。L7 生化 IC50为 23.8 nM，细胞 IC50达 2.1 nM，可有效抑制临床耐药突变，具备良好体外药效。

JAK2 抑制剂

基于 I 期临床的 JAK2 抑制剂 18e 进行优化，大环化策略锁定分子构象，以 4‑吡唑‑2‑氨基嘧啶为母核，合成系列大环衍生物，经筛选得到四碳连接链、哌嗪末端取代的化合物 15au，JAK2 IC50达 2 nM，对 JAK1/JAK3/TYK2 选择性大幅提升。

环化的合成方法

大环合成容易发生二聚、寡聚副产物，反应结果高度依赖前体分子构象。

Merck 团队通过通过 7 种工程化酶、3 种辅助酶完成肽段拼接、大环环化与还原胺化，实现口服大环肽 PCSK9 抑制剂 enlicitide（MK-0616，CAS：2407527-16-4）的公斤级绿色合成，总步骤较原工艺减少超 50%。

大环内酰胺化、大环内酯化

最为经典成熟，肽化学缩合试剂选择丰富。既可以液相也可以固相合成，固相上可以使用 “环化释放” 策略，环化同时分子从树脂载体上切割下来。

缺点：大多需要高稀释条件。

SN2、SNAr 亲核取代反应

SNAr 尤其适合构建联芳醚大环，和万古霉素类骨架类似，微波可以加速反应。

缺点：官能团兼容性有限，易发生消除副反应，需要高稀释。

关环复分解 RCM

应用最广的大环合成手段，二代钌催化剂最为常用。

优点：官能团耐受好，适配多种环大小；

缺点：生成烯烃顺反异构体；产率受取代基、位阻、杂原子影响；将钌金属残留去除到制药允许的极低标准难度很大。

点击化学

生成三唑环，可固相开展；

缺点：容易二聚，分子骨架设计必须接受三唑基团。

钯催化系列反应

包括 Stille、Sonogashira、Heck、Larock 吲哚合成、Buchwald‑Hartwig C‑N 偶联、Suzuki‑Miyaura 偶联，可以构建联芳、烯、炔类大环。

其他有机/金属反应

包括Wittig 反应、Mitsunobu、还原胺化、自由基环化、Dieckmann、Prins、频哪醇环化、扩环反应等。

多组分反应 MCR

Ugi、Passerini、Staudinger 反应；MiB 策略（双官能团多组分大环化），一步构建高度复杂大环。

局限：异腈等砌块原料可得性有限。