Nat Biotechnol | 魏迪明团队与合作者开发下一代高通量基因从头合成技术

合成生物学是“十五五”发展的重点领域之一，而合成生物学最根本的底层技术是基因和基因组的合成。在这个最底层的技术迭代中，我国长期都在追赶最先进的技术方案，虽然取得了一系列长足的进步，但原始创新比较罕见，几乎没有定义新技术浪潮的中国方案出现。在关键的寡核苷酸到基因和基因组的组装过程中，国内学界和业界都长期依赖经典 的DNA聚合酶延伸反应 。

2026年 8 月 19 日，清华大学魏迪明MADlab团队、 中国农业科学院 农业基因研究所/中国科学院深圳先进技术研究院戴俊彪团队、香港理工大学/清华大学刘冬生团队与 合肥核信生物科技有限责任公司夏尼诺团队合作，在Nature Biotechnology杂志发表题为High-throughput synthesis of DNA fragments by molecular self-assembly of overlapping oligonucleotides（ 基于寡核苷酸分子自组装的高通量DNA片段合成 ）的研究论文。在这个高通量基因从头合成技术平台MOSAIC中，分子自组装取代了传统的DNA聚合酶延伸反应，革命性地提升了基因从头合成的能力，实现了一系列传统方法极具挑战的DNA合成任务，是DNA合成技术领域从追赶到引领的一个中国样本。

图1 . MOSAIC流程图。 a. 单基因合成基本流程。目标基因首先被分割成多个互相部分重叠的多段寡核苷酸短链，这些短链合成之后自组装，然后整合入质粒骨架，进而转化的质粒在宿主细胞内修复及克隆，最后合成的基因通过桑格测序验证。 b. MOSAIC 多基因平行合成。 c. 通过MOSAIC合成的突变体文库筛选增强型的荧光蛋白。

MOSAIC将DNA可编程自组装与宿主细胞天然修复机制耦合，利用杂交反应的可逆性和自纠错特性，避免了传统酶促方法的不可逆错配。 MOSAIC方案在以下几个方面比传统合成方案有明显优势：1）利用自纠错特性与可调节的杂交温度，使得以往不可能从头合成的序列得以轻松合成，如1 00% GC序列、极强二级结构序列和重复序列；2）同样得益于自纠错带来的自分选机制，一次性平行合成数以千计的基因得以实现，如此高通量的平行合成在传统方案中根本是不可想象的；3）更加重要的是，模块化的自组装使得容量高达千万级的突变文库构建变得高度可控，从而大大提升蛋白筛选和进化的效率和成功率。

论文 的结果也显示 ，MOSAIC在提升DNA合成效率的同时也大大降低了合成成本，更重要的是，它极大地降低了超高通量基因合成和蛋白质进化的技术门槛。以 文中的 塑料降解酶改造为例：按照传统路径，一个大型团队需要数年时间和数百万预算，才能基于千万级突变体文库完成一轮功能进化筛选；而采用MOSAIC方案， 仅需两名研究人员，在不到三个月、花费不到十万元人民币的情况下，便轻松完成了同等量级的任务 。 随着AI蛋白质设计浪潮的兴起，海量 生成的 生物学假设亟待实验验证， MOSAIC 将 赋 能AI蛋白质设计、抗体药物开发、mRNA疫苗、个性化肿瘤治疗 及细胞基因治疗 等领域，打通"算法设计—实验验证"的最后一公里。 M ADlab 及合作研究 团队 正推进MOSAIC 2.0技术迭代，计划将基因合成通量提升10至100倍，达到十万级基因并行合成能力，同时将合成长度拓展100倍，实现100 KB级别超大基因簇的一次性直接合成。

清华大学生命学院2019级博士生吴智光、2021级博士生孙正阳，中国科学院深圳先进技术研究院姜双英研究员，清华大学生命学院2015级博士生王雅琪为论文的共同第一作者。清华大学生命科学学院/清华大学合成与系统生物学中心/清华大学生命学院生命科学人工智能研究中心/绿色生物制造全国重点实验室魏迪明副教授，中国农业科学院 农业基因组研究所 /中国科学院深圳先进技术研究院戴俊彪研究员，香港理工大学/清华大学刘冬生教授，合肥核信生物科技有限责任公司夏尼诺博士担任共同通讯作者。深圳华大生命科学研究院沈玥研究员及其团队亦作出重要贡献。清华大学生命学院颉伟教授，俞立教授和陈国强教授在项目过程中给出了诸多宝贵的建议。

https://doi.org/10.1038/s41587-026-03266-2

制版人： 十一

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