Mol Cell | 薛毅博等揭示DDIAS介导有丝分裂期单链DNA的修复

细胞分裂过程中的DNA损伤对染色体精确分离和基因组稳定性是一个重大挑战。CIP2A-TOPBP1复合物近年来被认为是重要的有丝分裂期基因组维护因子：CIP2A在间期主要定位于胞质，在细胞进入有丝分裂后与支架蛋白TOPBP1结合，共同定位到包括双链断裂在内的多种有丝分裂DNA损伤位点。该复合物的失活与BRCA1/2缺失之间存在高度外显的合成致死关系，被认为是BRCA1/2缺失类肿瘤中除PARP之外的又一重要靶点。此外，CIP2A-TOPBP1复合物还在有丝分裂期黏连破碎的微核染色体，进而促进基因组重排。然而，其发挥作用的分子机制此前并不清楚。

2026年8月24日，来自多伦多大学Lunenfeld-Tanenbaum研究所Daniel Durocher教授实验室的研究人员（第一作者为薛毅博博士）在Molecular Cell上发表题为Mitotic single-stranded DNA suppression by DDIAS的研究论文，鉴定出DDIAS蛋白为CIP2A-TOPBP1有丝分裂DNA损伤应答复合物的效应因子，并发现细胞在有丝分裂期通过CIP2A-TOPBP1-DDIAS轴识别和修复单链DNA（ssDNA）损伤，为理解CIP2A-TOPBP1复合物发挥功能的分子机制以及细胞如何在有丝分裂期维持基因组稳定性提供了全新的视角。

TOPBP1是一个包含多个BRCT结构域的支架蛋白，在一系列DNA损伤响应信号通路中发挥重要功能。通过对其进行结构-功能关系分析，作者发现，BRCT7/8结构域介导CIP2A-TOPBP1复合物的下游功能。利用基于拆分式TurboID（Split-TurboID）的邻近标记技术，作者鉴定出此前功能未明的蛋白DDIAS为TOPBP1 BRCT7/8结构域的新型互作蛋白，并证明DDIAS以磷酸化依赖的方式直接结合TOPBP1 BRCT7/8，从而被招募至有丝分裂期DNA损伤位点（图1）。

图1.DDIAS通过TOPBP1 BRCT7/8结构域被招募到有丝分裂DNA损伤位点

进一步研究发现，DDIAS具有ssDNA结合活性，而且该活性是其介导CIP2A-TOPBP1复合物功能和在有丝分裂中维持基因组完整性所必需的核心功能。这表明，CIP2A-TOPBP1-DDIAS轴的功能可能与ssDNA有关。作者观察到，BRCA1/2缺失细胞，尤其是在PARP抑制剂的处理下，会在G2期积累大量ssDNA，这些ssDNA会持续到有丝分裂前期（Prophase）（图2）。令人惊讶的是，绝大多数ssDNA在细胞到达有丝分裂前中期（Pro-metaphase）时被消除，而且这种消除同时依赖DDIAS和DNA合成，提示DDIAS通过一种DNA合成依赖的机制修复了ssDNA（图2）。最后，作者证明BRCA1/2缺失细胞在有丝分裂期染色体的完整性和对PARP抑制剂的敏感性都受到DDIAS介导的ssDNA修复的影响。

图2. DDIAS介导有丝分裂ssDNA的消除

综上所述，该研究首次发现了细胞在有丝分裂期修复ssDNA损伤，确立了CIP2A-TOPBP1-DDIAS轴作为一个独立于经典DNA损伤应答的有丝分裂期ssDNA修复系统，促进了对CIP2A-TOPBP1复合物在维护有丝分裂染色体稳定性中分子机制的理解（图3）。

图3. CIP2A-TOPBP1-DDIAS轴维护有丝分裂染色体完整性的模型

值得一提的是，在同天，哥本哈根大学Andrew Blackford和Fena Ochs实验室在Cell发表了题为DDIAS shields single-stranded DNA in mitosis and promotes vertebrate brain development的研究论文，报道了类似发现，并证明DDIAS在神经发育中具有重要生理功能。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.07.034

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.041

制版人： 十一

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