“诊断与治疗”新范式！首都医科大学附属北京天坛医院发文：有前景的癌症治疗策略

8月24日，首都医科大学附属北京天坛医院研究团队在期刊《MedComm》上发表了题为“Transcriptional Profiling of Growth Hormone–Secreting Pituitary Adenoma Stem-Like Cells: Unveiling the Significant Role of CXCR4 in Tumorigenesis and Clinical Applications”的研究论文，本研究中，研究人员对人垂体腺瘤干细胞样细胞（hPASCs）及其配对的实体肿瘤进行了RNA测序，以构建一个分化相关的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。本研究共鉴定出hPASCs与分化肿瘤细胞之间差异表达的基因685个，并预测出四个具有不同生物学功能的基因簇。CXCR4被确定为潜在的关键枢纽基因，显著影响hPASCs的自我更新与分化，以及GH3细胞的增殖、侵袭和迁移能力。抑制CXCR4可降低肿瘤内血管生成及上皮-间质转化（EMT）。与18F-FDG相比，基于CXCR4的68Ga-pentixafor在PET/CT诊断生长激素瘤方面更具优势。本研究全面揭示了hPASCs的遗传特征，证实了CXCR4在肿瘤发生中的关键作用，凸显其在转化医学中的潜在应用价值。

生长激素分泌型垂体腺瘤的发病机制与核心驱动因素

01

生长激素分泌型垂体腺瘤（GHPA），或称生长激素分泌型垂体神经内分泌肿瘤（GH-PitNET），是垂体腺瘤的一种亚型，约占临床病例的12%。这类肿瘤会向血液中过度分泌生长激素（GH），导致胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平升高，并引发巨人症和肢端肥大症等显著临床症状。鸟苷酸结合蛋白α亚基刺激型（GNAS）基因突变、垂体特异性正向转录因子1（PIT-1）的失调以及磷脂酰肌醇3-激酶/Akt信号通路（PI3K/Akt）的激活，在GHPA的发病机制中起着关键作用。此外，表观遗传异常和微环境因素等也可能影响这些改变，最终导致肿瘤形成。

CXCR4拮抗剂AMD3465对hPASCs的影响

02

免疫染色显示，在培养的人胎盘干细胞（hPASCs）中，CXCR4与SOX2蛋白呈阳性共表达。50 nmol/L浓度的AMD3465在5天的培养过程中显著抑制了hPASC的增殖。在分化过程中，5和50 nmol/L浓度的AMD3465处理均显著减少了新生成的分化肿瘤细胞的数量。球体形成实验显示，50 nmol/L AMD3465 显著减少了体外新形成的肿瘤球数量，表明 hPASCs 的自我更新能力受损。在 hPASCs 中沉默CXCR4具有类似的效果。

GO和GSEA分析显示，PI3K/Akt信号通路可能参与了hPASCs的分化，这与之前的报告相一致，表明CXCL12/CXCR4轴激活了PI3K信号通路。基于此，研究人员评估了FBS诱导下hPASCs及其分化后代中PI3K和Akt的表达情况。AMD3465显著降低了磷酸化PI3K（p-PI3K）和磷酸化Akt（p-Akt）的蛋白水平，而它并未影响PI3K或Akt的总蛋白水平。由于垂体腺瘤是一个复杂的实体，研究人员接下来研究了CXCR4是否会影响肿瘤微环境的某些方面，例如血管生成和上皮-间质转化（EMT）。

CXCR4在肿瘤形成中被认为与另外六个基因相关，这表明CXCR4可能通过这种关系发挥其功能。研究人员首先测试了它们是否与CXCR4在临床GHPA样本中。对人类GHPA组织中mRNA的定量分析显示CXCR4与CXCL12、ICAM1、PECAM1，以及SELPLG。蛋白质水平的定量分析证实了ICAM1、PECAM1和CXCL12的变化，但SELPLG没有变化。此外，细胞增殖和GH分泌在Cxcr4的siRNA-沉默组中减少。

对肿瘤微环境的影响及其与推测基因的相关性

结论

03

本研究结果表明，靶向CXCR4可能是一种有前景的治疗策略，用于治疗GHPA和其他含有TSC细胞群的恶性肿瘤。综上所述，未来可以开发一种整合的“以CXCR4为中心的诊断与治疗”范式，以改善临床预后。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70946

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