上海
题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
人类的寿命长达数十年、上百年，在衰老研究中，直接以寿命作为终点的临床试验非常耗时。因此，衰老生物标志物至关重要，尤其是基于DNA甲基化的表观遗传时钟，能够在相对短期的临床试验中快速评判抗衰老干预效果。
然而，此前的研究多聚焦于单一干预手段、少数衰老生物标志物，缺乏大规模研究系统评估衰老生物标志物对抗衰老干预措施的响应性。
2026年8月21日，耶鲁大学研究团队在《自然·医学》（Nature Medicine）杂志上发表了题为" Responsiveness of epigenetic aging biomarkers to longevity interventions in humans "的研究论文。
这项研究构建了全球最大衰老干预数据库TranslAGE，系统分析了51项人类纵向干预研究数据，揭示了哪些抗衰老手段真正有效，哪些生物标志物最灵敏。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队整合51项干预研究构建了TranslAGE数据库，涵盖生活方式、药物、补充剂和医疗手段四大类干预，计算了16种主流表观遗传时钟和94种其他DNA甲基化生物标志物，通过标准化处理进行系统分析。
结果发现，在四大类抗衰老干预中，药物干预（如抗TNF疗法、二甲双胍、雷帕霉素等）对衰老生物标志物的影响最为显著，其次是生活方式干预（如地中海饮食、热量限制、运动等），但效应幅度较小，补充剂（如Omega-3、叶酸、NAD+前体等）和医疗手段（如器官移植、高压氧治疗等）的效果则更为有限或不稳定。
干预措施与衰老标志物相应（图源：参考文献）
在16种时钟中，第二代表观遗传时钟应答最优（如DunedinPACE、PCGrimAge、PCPhenoAge）。相比之下，第一代时钟（如Horvath1、Horvath2）反应不稳定，且易受影响。
此外，研究团队还对比了疾病人群和健康人群，结果发现，衰老生物标志物在患病人群中的反应性显著强于健康人群，只有DunedinPACE在健康、患病人群中应答水平接近，显示出独特的跨人群稳健性。
不仅如此，研究团队还分析了多种综合性时钟（如SystemsAge、OMICmAge），它们能反映多个生理系统的甲基化衰老信号。分析显示，戒烟主要降低肺部衰老信号；二甲双胍主要改善炎症、大脑、代谢系统；饮食干预改善肌肉骨骼系统。
这表明，当综合全局时钟未见改变时，可能会误以为某种干预无效，而实际上它正在精准修复某个器官系统。
最后，研究团队还提出了验证抗衰老干预效果的「两条标准」：内部一致性（同一研究中，同一代生物标志物变化方向一致）和外部可重复性（不同研究中结果一致）。
按照「两条标准」，团队发现，抗TNF疗法和地中海饮食满足两条标准，支持其作为潜在的长寿干预手段，而Senolytics（衰老细胞清除剂）结果则不一致。
综上，这项研究为未来抗衰老临床试验提供了衰老生物标志物选择策略，优先采用第二代时钟，并根据人群健康状况和干预类型选择合适的补充标志物，具直接的临床转化价值。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41591-026-04562-9
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