Lancet Microbe | 余宏杰课题组在乙型流感病毒母传抗体及其自然感染的血清流行病学研究领域取得进展

近期，复旦大学余宏杰课题组在乙型流感病毒母传抗体及其自然感染的血清流行病学研究领域取得进展，研究结果以“Profilingthedynamicsofmaternallyacquiredandinfection-inducedantibodiesagainstinfluenzaBinearlychildhood:alongitudinalpairedmother–infantcohortstudyfromsouthernChina”为题，于8月24日在线发表在《LancetMicrobe》。

婴幼儿生命早期针对病原体的特异性主动免疫尚未建立，主要依赖跨胎盘传输的母源抗体提供保护。开展针对不同病原体的母传抗体及其自然感染的血清流行病学研究具有重要公共卫生价值：阐明母源抗体的跨胎盘传输效率，可为评估孕期接种保护新生儿的可行性提供直接证据；解析婴幼儿体内母传抗体的衰减规律，有助于确定疫苗最佳起始接种年龄；持续追踪生命早期的感染情况，以及自然感染或疫苗接种诱导的交叉免疫保护等，可为免疫策略的调整优化（如强化免疫）提供决策支持。鉴于不同病原体的流行强度、抗原匹配度及保护阈值等差异显著，亟须开展病原体特异性研究以支撑精准免疫预防。

2013年以来，余宏杰课题组建立母婴配对和儿童队列，纵向随访十余年，系统揭示了肠道病毒EV-A71&CVA16（Lancet Infect Dis 2021, Nat Commun 2022）、麻疹病毒（Nat Commun 2023, Nat Microbiol 2024）和甲型H1N1流感病毒（Lancet Microbe 2023）的母源抗体传输效率与生命早期免疫动力学。鉴于甲、乙型流感病毒共同驱动季节性流行，且乙型流感病毒感染可导致与甲型流感相似，甚至更严重的临床结局，而现有流感疫苗接种面临<6月龄婴儿无获批疫苗、我国孕妇接种率极低（<1%）以及乙型流感病毒免疫原性较弱等挑战，课题组利用同一队列，采用血凝抑制试验（haemagglutination inhibition assay, HAI）检测了534对配对母婴针对乙型流感病毒的抗体水平，系统阐明了乙型流感母源抗体传输及其抗体衰减动力学、出生至5–8岁的年龄别感染风险以及自然感染诱导的交叉保护特征。

HAI实验选取了能代表研究地点2013–2021年乙型流感病毒流行株的两个谱系六个毒株，包括四个B/Victoria谱系毒株：B/Brisbane/60/2008 (BNE/2008), B/Colorado/06/2017 (CO/2017), B/Washington/02/2019 (WA/2019)和B/Austria/1359417/2021 (AU/2021)；两个B/Yamagata谱系毒株B/Massachusetts/2/2012 (MA/2012) 和B/Phuket/3073/2013 (PHU/2013)。研究对象中，无母亲在孕前/孕期接种过流感疫苗，仅16%（84/534）儿童在6月龄至5–8岁之间接种过流感疫苗。研究发现，母亲怀孕期间乙型流感病毒以MA/2012（B/Y）为优势流行株，同时伴有PHU/2013（B/Y）与BNE/2008（B/V）的共循环。母亲MA/2012（B/Y）血清阳性率（阳性阈值为1:40）最高（84%，95% CI 80–87%），显著高于PHU/2013（B/Y）（59%，95% CI 54–63%）及BNE/2008（B/V）（33%，95% CI 29–38%；p<0.0001）。血清阳性母亲中，MA/2012（B/Y）抗体几何平均滴度（geometric mean titer, GMT）（73.7，95% CI 69.7-77.9）亦显著高于PHU/2013（B/Y）（63.8，95% CI 59.8–68.0）及BNE/2008（B/V）（54.6，95% CI 51.3–58.2；p<0.0001）。母源抗体可有效地跨胎盘运输，平均传输比为0.9–1.0；新生儿与母亲抗体滴度高度相关（r>0.8，p<0.0001）。（图1）

图1. 母婴乙型流感病毒HAI抗体水平。

（A）母亲HAI抗体阳性率及（B）阳性者抗体滴度；（C）新生儿HAI抗体阳性率及（D）阳性者抗体滴度；（E–G）母婴MA/2012（B/Y）、PHU/2013（B/Y）与BNE/2008（B/V）抗体滴度相关性。

出生后母传抗体迅速衰减，各毒株半衰期相近，为44-48天。生存分析显示，出生时获得保护性母传抗体（HAI≥1:40）的婴儿中，其中位保护持续时间为2.17–2.46月。母传抗体滴度与保护性持久性呈显著正相关；多因素分析显示，母亲抗体滴度每升高2倍，新生儿获得保护性抗体的可能性增加10倍；估算母亲HAI滴度需超过1:320方可保护婴幼儿至现有流感疫苗的起始接种年龄（6月龄）。（图2）

图2. 母传HAI抗体的衰减情况。

（A-C）婴幼儿针对MA/2012（B/Y）、PHU/2013（B/Y）和BNE/2008（B/V）三株病毒的抗体水平衰减情况；（D）婴幼儿维持血清阳性状态的概率（Kaplan-Meier曲线）；（E）母亲分娩时抗体滴度与婴幼儿保护时长的关联。

出生后至3岁前，儿童暴露于以MA/2012（B/Y）、PHU/2013（B/Y）及BNE/2008（B/V）为主的流行季。随着母传抗体衰减，儿童逐渐发生感染；至3岁时，30%儿童已有乙型流感病毒感染的血清学证据。多因素分析显示，流行季前的母亲抗体或婴幼儿自身抗体滴度越高，同毒株的感染风险越低（母亲抗体滴度的平均调整相对风险[aRR]为0.45–0.62，即每升高2倍，其婴幼儿的感染风险下降38%-55%；婴幼儿自身抗体滴度aRR为0.46–0.56；p<0.01）。感染诱导抗体对不同谱系毒株的交叉反应性显著弱于同谱系毒株（p<0.0001）；在同谱系内，B/V谱系毒株感染诱导的抗体GMT升高幅度显著低于B/Y谱系（p<0.0001）。（图3）

图3. 感染诱导的乙型流感病毒抗体的动态变化与交叉反应性。

（A）年龄别的乙型流感血清感染率;（B）感染诱导的乙型流感抗体反应;（C）感染诱导抗体的交叉反应性。

本研究揭示了母亲自然感染诱导的流感抗体对低龄婴幼儿保护作用的局限性：尽管抗体可有效经胎盘传递，但针对母亲孕期低暴露或未暴露毒株，新生儿难以获得保护性抗体。此外，母传抗体衰减迅速，出生时具备保护水平的婴儿中，半数在2.5月龄内即降至阈值以下；若要维持保护至6月龄，要求母亲抗体滴度达1:320，而孕期接种现有标准剂量灭活疫苗诱导的滴度难以满足该需求。因此，除大力推动现有流感疫苗的孕期接种外，亟需研发免疫原性更强的孕期适用疫苗（如高剂量、佐剂或mRNA疫苗），并评估提前儿童起始接种年龄的安全性与保护效果。另一方面，本研究显示0–3岁儿童乙型流感累积感染率达30%；鉴于新冠大流行后B/Yamagata谱系消失，且现存B/Victoria谱系内交叉反应有限，自然感染无法提供持久广谱保护。结合本队列儿童5–8岁前仅16%接种过流感疫苗，应加大促进儿童流感疫苗接种、持续监测疫苗株匹配度，并推进通用流感疫苗研发。

复旦大学2021级博士生赵泽耀和复旦大学上海市重大传染病和生物安全研究院陈俊波博士为共同第一作者，复旦大学公共卫生学院教授、上海市重大传染病和生物安全研究院双聘PI余宏杰，以及复旦大学公共卫生学院教授杨娟为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金委面上项目（82373639）和重点项目（82130093）的资助。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266652472600145X