当乙肝迈入“治愈”时代

近日，GSK宣布，日本厚生劳动省（MHLW）批准其反义寡核苷酸（ASO）药物Hibsago（Bepirovirsen）上市，用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）成人患者，以实现功能性治愈。这是Bepirovirsen在全球范围内的首次获批，也是日本首个且目前唯一获批用于慢性乙肝功能性治愈的药物。

本次获批标志着小核酸药物在慢性乙肝领域实现重要突破。Bepirovirsen的落地，不仅验证了反义寡核苷酸技术用于复杂慢性病毒感染治疗的可行性，也为后续更多小核酸药物进军乙肝赛道打开了大门。

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乙肝治疗的长期困局

慢性乙肝病毒感染是引起肝炎、肝硬化、肝癌的重要诱因，全球疾病负担极为沉重。据《Gastro Hep Advances》2024年文献数据显示，全球慢性乙肝感染者约为2.57亿至2.91亿，每年约110万人死于相关并发症。

时至今日，慢性乙肝仍然是一种无法根治的疾病。当前主流治疗方案以核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素为主。

核苷（酸）类似物通过抑制乙肝病毒逆转录环节来阻断新生病毒合成，能有效控制病毒复制、降低病毒载量。然而，这类药物无法清除肝细胞内以共价闭合环状DNA（cccDNA）形式存在的病毒模板，也无法有效降低乙肝表面抗原（HBsAg）的表达。患者一旦停药，病毒易反弹，因此需要长期甚至终身服药来维持病情稳定。

聚乙二醇干扰素兼具抗病毒与免疫调节双重活性，在部分患者中可实现HBsAg转阴，但适用人群窄、疗程冗长、不良反应显著，临床应用受限。

正是在这样的背景下，“功能性治愈”的概念被提出并逐渐成为全球肝病领域的重要研究方向。根据《中国慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》，功能性治愈的核心判定标准为：停药随访满24周（6个月）及以上，HBsAg持续转阴，外周血HBV DNA持续检测不到，肝功能指标正常，抗-HBs可阳可阴。需强调的是，功能性治愈并不等同于完全清除cccDNA（即绝对治愈），而是指免疫系统可在无药物辅助下持久控制感染，使疾病进入类似缓解的状态，患者可以停药，肝硬化和肝癌风险大幅下降。

然而，实现功能性治愈谈何容易。全球科学界和制药工业界为此投入了数十年的探索，尝试了多种技术路线，例如cccDNA抑制剂、反义寡核苷酸、衣壳抑制剂、治疗性疫苗等。时至今日，GSK的反义寡核苷酸药物Hibsago正式问世，给患者带来了新的治疗选择。

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ASO药物治疗新范式

Bepirovirsen是由GSK与Ionis Pharmaceuticals共同研发的一种反义寡核苷酸（ASO）药物。GSK于2019年从Ionis获得该药物的授权许可。2024年8月，该药物获得日本厚生劳动省授予的SENKU（原SAKIGAKE，先驱药物）认定，这一认定授予具有潜力满足高度未满足医疗需求的创新药物，旨在加速创新药物落地。

目前，Bepirovirsen已在中国、美国、欧盟等多个国家和地区提交了上市申请，处于审评审批阶段。美国FDA已于2026年4月28日受理该药物新药申请，并授予优先审评资格，同时授予突破性疗法认定，PDUFA目标日期为2026年10月26日。欧洲药品管理局（EMA）于2026年3月27日受理其上市许可申请。

Bepirovirsen之所以能脱颖而出，源于其独特的三重作用机制。

第一重：抑制病毒复制。作为一种20-mer的反义寡核苷酸，Bepirovirsen能够靶向所有HBV转录本，通过序列互补的方式识别并结合病毒RNA，进而破坏导致慢性感染的乙肝病毒遗传成分。

第二重：抑制表面抗原合成。HBsAg是乙肝病毒产生的一种具有免疫抑制性的蛋白，长期高水平的HBsAg会导致T细胞耗竭、自身免疫减弱，这是慢性乙肝难以治愈的重要原因之一。Bepirovirsen能大幅降低HBsAg抗原负荷，为打破免疫耐受创造有利条件。

第三重：潜在免疫调节作用。临床前研究提示，Bepirovirsen能通过TLR8刺激免疫应答，有望帮助宿主免疫系统在停药后重建对病毒的控制能力。

Bepirovirsen的此次获批主要基于B-Well III期临床试验（包括B-Well 1和B-Well 2）的结果。该研究结果于2026年5月在欧洲肝病学会（EASL）年会重磅公布，并同期发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

两项试验合并数据显示，在总体研究人群（基线HBsAg≤3000 IU/ml的成人患者）中，接受6个月Bepirovirsen治疗后，功能性治愈应答率达到19%（233/1220），而安慰剂组为0%（0/614），具有统计学意义与临床意义（两项研究p均<0.001）。一项关键次要终点显示，在基线HBsAg≤1000 IU/ml的受试者中，功能性治愈率达26%（200/768），安慰剂组为0%（0/393）。值得注意的是，这一人群约占全球已确诊CHB病例的45%。

如果说传统核苷类似物疗法是“终身服药、持续抑制”，那么Bepirovirsen带来的则是“追求治愈”的全新范式。这正是功能性治愈的临床意义所在，它不仅是一项终点指标，更是患者摆脱终身服药、远离肝癌威胁的希望所在。

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国产治愈管线加速竞逐

中国是乙肝大国，根据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》显示，我国慢性乙肝感染者约为8600万。乙肝相关肝硬化和肝癌占全球病例的相当大比例。

早在2021年8月，Bepirovirsen被CDE纳入突破性治疗药物程序。2026年3月11日，GSK正式向CDE递交了Bepirovirsen在中国的上市申请，并被纳入优先审评审批程序。

2026年5月，中国生物制药宣布，其子公司正大天晴药业集团与GSK达成独家战略合作，加速Bepirovirsen在中国内地的上市进程。根据协议条款，正大天晴将负责Bepirovirsen在中国内地的进口、分销、医院准入以及推广活动。GSK继续作为药品上市许可持有人（MAH），正大天晴在初始5.5年合作期内按照约定供应条款向GSK采购该药物。

这一合作模式的战略意义不言而喻，正大天晴深耕中国肝病市场多年，拥有覆盖全国的医院准入和商业化网络；GSK则凭借其全球研发实力，双方优势互补。这一组合有望大幅缩短Bepirovirsen从获批到惠及中国患者的时间窗口。

在GSK领跑的同时，本土药企在乙肝功能性治愈赛道已全面发力，多技术路线并驾齐驱。

在反义寡核苷酸（ASO）这一技术路线上，杭州浩博医药自主研发的AHB-137表现令人瞩目。AHB-137同样具有三重作用机制，是一款非偶联ASO药物。2026年EASL年会公布的II期临床数据显示，针对未经抗病毒治疗的初治慢性乙肝患者，经16周有限疗程单药治疗后，在基线HBsAg 100-1000 IU/mL的人群（n=10）中，停药随访24周临床治愈率达70%。目前AHB-137已完成III期临床试验入组。

小干扰RNA（siRNA）是另一条重要的技术路线。siRNA与ASO的治疗原理相似，均通过序列互补靶向mRNA；经GalNAc修饰的siRNA药效更持久，给药频率更低。

恒瑞医药自主研发的乙肝siRNA新药HRS-5635目前已经进入III期阶段，该试验计划入组540例慢性乙肝受试者，预计2028年6月完成。HRS-5635已于2025年9月被纳入拟突破性治疗品种公示名单。

瑞博生物的siRNA药物RBD1016目前已推进至II期临床阶段，初步临床数据显示其可带来显著的HBsAg降幅，且药效具备持续性。

广生堂的GST-HG141是国内进度靠前的核心蛋白变构调节剂，可阻断病毒衣壳组装，减少新生cccDNA补充。东阳光GLS4、挚盟医药ZM-H1505R也是同类型核心蛋白变构调节剂。

腾盛博药引进的BRII-179（治疗性乙肝疫苗）联合BRII-835（siRNA）的II期临床试验在中国开展，该组合采用“降低抗原负荷+重振特异性免疫”的协同策略，探索慢乙肝功能性治愈。

星曜坤泽的管线HT-101（siRNA）与HT-102（中和抗体）的联用方案，采用“siRNA抑制抗原生成+中和抗体清除循环抗原”的双机制联合策略，探索慢性乙肝功能性治愈，该联合疗法已获得CDE授予的突破性治疗药物认定。在2025年美国肝病年会上披露的阶段性结果显示，该联合疗法在慢性乙肝患者中实现了高达90%的HBsAg清除率。在2026年EASL年会期间，该联用方案的临床II期最新数据入选“最佳突破性摘要壁报”。

展望未来三至五年，中国乙肝治疗市场将迎来一些变局。GSK的Bepirovirsen有望在2027年前后在中国获批上市。届时，它将成为中国市场上首款专门针对乙肝功能性治愈的ASO药物。紧随其后，国产管线也将陆续进入商业化阶段。多款新药的陆续上市，将为不同特征的患者群体提供差异化的治疗选择。

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结语

Hibsago在日本获批，成为乙肝治疗发展史上的重要里程碑。对全球数亿慢性乙肝患者来说，这标志着慢乙肝治疗范式的重要转换。放眼国内数千万乙肝病毒感染者，以浩博医药、恒瑞医药等为代表的本土创新企业，正在多条前沿技术路线上加速追赶。乙肝治愈的新时代，正缓缓拉开帷幕。

参考资料：

1、国联民生证券

2、各公司官网

图片来源：摄图网

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