宋启斌教授谈ACROSS2研究的启示：TP53应被列为EGFR突变晚期NSCLC的常规检测

*仅供医学专业人士阅读参考

ACROSS2研究是“精准靶化”的开端

2026年3月，由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队领衔的ACROSS2研究全文发表于国际顶级肿瘤学期刊 CA：A Cancer Journal for Clinicians。

作为全球首个针对EGFR敏感突变合并抑癌基因（TSG）共突变人群的前瞻性、随机、对照III期临床试验，ACROSS2研究证实[1]，中国原研第三代EGFR-TKI阿美替尼联合化疗可显著延长该人群的无进展生存期（PFS）（19.78个月 vs. 16.53个月；HR=0.58），其中 TP53 亚组同样显示明确获益（18.69个月 vs 16.30个月，HR = 0.55, p=0.0298）。

图一 ACROSS2 研究中总人群（左）和 TP53 亚组（右）的 mPFS

ACROSS2研究首次为伴有TSG共突变的EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者选用“靶化”联合一线治疗策略提供了高级别的循证医学证据。

然而，从随机对照临床研究到日常临床实践的转化仍面临诸多问题：是否所有患者都应接受TP53等抑癌基因突变检测？除TP53等共突变状态外，还有哪些临床因素会影响“靶化”联合方案的决策？面对TP53/RB1双突变这一特殊亚组应如何应对？如何与患者有效沟通？

近日，医学界肿瘤频道特邀ACROSS2研究的核心参与者——武汉大学人民医院宋启斌教授，就上述问题进行深度解析。

选择“靶化”方案要考量多维度因素

在您的临床实践中，除了TP53等TSG共突变状态之外，还会综合考虑哪些因素来决定是否推荐“靶化”联合治疗方案？

宋启斌教授：

除TP53等共突变状态外，在临床实践中需要重点考量以下几项因素：

患者的体能状态（ECOG PS）与重要脏器功能储备。“靶化”联合方案疗效更优，但化疗相关不良反应仍客观存在。ACROSS2研究中，联合治疗组≥3级不良事件主要为血液学毒性，包括中性粒细胞减少（16.7%）和贫血（7.4%）。因此，对于ECOG PS≥2分、高龄或存在明显骨髓功能储备不足的患者，在临床实践中应更为审慎地评估联合治疗的获益-风险比。

肿瘤负荷与关键转移部位。ACROSS2研究的亚组分析显示，联合治疗在多个高危亚组中均显示出一致的获益趋势。对于基线存在脑转移、肝转移或高肿瘤负荷（如≥3个转移灶）的患者，其疾病进展风险更高。因此，我更倾向于推荐联合方案，以期实现更深度的肿瘤缓解和更持久的疾病控制。

患者的经济负担与治疗偏好。“靶化”联合方案意味着更长的输液时间、更频繁的医院访视以及更高的直接医疗成本。联合化疗会使相关费用与就医时间成本增加，所以要与患者进行充分沟通，在详细告知两种方案的疗效差异与毒性谱差异的基础上，充分考虑其治疗偏好与生活质量诉求。

图二ACROSS2 研究亚组分析：所有亚组都显示联合治疗组的PFS获益趋势

ACROSS2研究将TP53从“预后标签”升级为“治疗分层依据”

TP53是否应被列为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的常规检测项目？

宋启斌教授：

TP53应当被考虑列为EGFR突变晚期NSCLC患者的常规检测项目之一。这一推荐基于以下三个层面的充分依据：

ACROSS2研究将TP53从“预后标签”升级为“治疗分层依据”。研究入组的126例患者中，TP53共突变患者占110例（87.3%），“靶化”联合治疗在该亚组中显示了明确的PFS获益——中位PFS 18.69个月 vs. 16.30个月（HR=0.55）。在仅携带TP53突变的患者中，获益更为显著，HR 0.50。这明确提示，TP53共突变患者是“靶化”联合治疗的优势获益人群，相较于EGFR-TKI单药能为这类患者带来更优的疾病控制与生存延长。

TP53共突变的发生率极高。文献数据显示[2]，TP53是EGFR突变NSCLC中最常见的共突变事件，发生率高达55%-65%。若仅检测EGFR热点突变而遗漏TP53等关键共突变信息，将导致大量可能从联合治疗中显著获益的患者被错误地归入单药治疗范畴。

多项独立研究已形成一致性证据链条。从BENEFIT研究[3]的生物标志物分析，到ACROSS2研究的前瞻性验证，再到FLAURA2[4]及MARIPOSA研究[5]的事后分析，均一致表明TP53共突变患者接受TKI单药治疗预后欠佳，而治疗强度升阶可有效克服这一不良影响。这并非单一研究的孤立发现，而是多个独立数据源的交叉验证与相互印证。

因此，对于初治的EGFR突变晚期NSCLC患者，我会常规推荐包含TP53在内的NGS检测。单基因PCR检测只能回答“是否存在EGFR驱动突变”，而NGS可提供完整的分子图谱，回答“除EGFR外还共存哪些基因变异”。ACROSS2研究定义的TSG基因列表包含了TP53、RB1、APC、PTEN、BRCA2等11个抑癌基因，这充分说明精准分层有赖于更全面的基因组覆盖。

同时，研究还提示了更精细的分层方向：TP53不同外显子突变可能是驱动联合治疗获益差异的重要因素，其中6号外显子突变的患者获益尤为突出（HR低至0.13），这是一个值得深入探索的重要信号。

在条件允许的情况下，强烈建议采用覆盖TSG的大Panel NGS

ACROSS2研究还发现，TP53与RB1共突变的患者接受一线“靶化”联合治疗的获益并不显著。在临床实践中，若遇到此类患者，您会如何决策？

宋启斌教授：

这是一个极具挑战性且关乎临床实践的重要问题。面对此类患者，我会考虑采取以下策略：

确认检测结果的可靠性。需确保NGS检测的质量控制达标——RB1的检测是否存在技术性假阳性或假阴性？样本质量（如肿瘤细胞含量）是否满足要求？变异等位基因频率（VAF）是否达到可信阈值？ACROSS2研究中，TSG突变检测采用OncoCompass 168基因panel对组织样本进行基线检测；在条件允许的情况下，强烈建议采用覆盖抑癌基因的大Panel NGS，以完整识别包括RB1在内的所有共突变信息，真正做到“以基因型指导精准治疗”。

与患者进行充分的风险-获益沟通。需明确告知患者：当前循证数据显示，联合治疗在该亚组中的获益可能不显著（HR接近1），而联合治疗的不良反应风险是确定的（≥3级AE发生率：联合组25.9% vs. 单药组17.2%）。对于此类患者，TKI单药治疗可能是更为审慎合理的选择——既可避免不必要的化疗相关毒性，又不会牺牲明确的疗效获益。

关注神经内分泌转化的潜在风险与化疗敏感性差异。RB1与TP53双等位基因失活可促进肿瘤细胞发生神经内分泌重编程，驱动EGFR-TKI的原发性和获得性耐药。同时，RB1缺失会消除G1/S检查点，增加对复制偶联DNA修复的依赖，从而可能减弱铂类药物诱导的DNA损伤和细胞凋亡效应。此类患者的生物学行为可能更接近小细胞肺癌，其对化疗的敏感性模式也可能有所不同，需在后续治疗中加以关注。

“靶化”方案广泛落地需要突破多个瓶颈

在临床实践中，制约一线“靶化”方案广泛应用的核心瓶颈是什么？应该如何突破？

宋启斌教授：

结合ACROSS2研究的启示与实际临床观察，核心瓶颈主要体现在以下方面：

“精准治疗升阶”的认知仍需深化。并非所有EGFR突变患者都需要联合治疗，ACROSS2研究的意义恰恰在于提供了精准分层依据：有共突变的患者应积极考虑“靶化”联合，无共突变的患者单药可能是更优选择。

精准筛选获益人群的检测可及性不足。ACROSS2研究的核心贡献在于精准锁定了获益人群——抑癌基因共突变患者，尤其是TP53共突变患者。但识别此类患者，需依赖大Panel NGS检测。目前国内仍有不少中心采用ARMS-PCR等单基因检测方法，或仅覆盖有限驱动基因的小Panel NGS。没有高质量的检测，就无从谈起精准筛选。

对化疗毒性的顾虑影响患者接受度。ACROSS2研究中，联合治疗组≥3级不良事件发生率为25.9%，主要为血液学毒性（中性粒细胞减少16.7%、贫血7.4%等）。尽管整体可控且未出现治疗相关死亡，但“化疗”本身仍会使部分患者产生恐惧和抵触情绪。在临床决策中，如何在疗效提升与生活质量之间取得平衡，是与患者充分沟通的核心议题。

联合治疗的疗程管理与患者依从性。联合治疗的疗程管理更为复杂——化疗有明确的周期限制，而维持阶段需要长期使用TKI和培美曲塞。如何在化疗结束后合理衔接维持治疗、如何管理累积毒性、何时考虑停药，均需更明确的循证证据。

综上，我认为最亟需突破的关键环节在于：推动大Panel NGS检测的可及性与规范化。只有让更多患者能够接受全面的基因检测，ACROSS2研究所揭示的“TP53共突变患者是联合治疗最佳获益人群”这一精准分层理念才能真正落地。具体而言：通过医保政策支持、检测费用下降等途径，推动NGS成为EGFR突变患者的标准检测，而非选择性检查；明确EGFR突变患者应同步检测TSG共突变（特别是TP53、RB1），形成“检测、分型、决策”的闭环管理体系；加强医生继续教育，使更多临床医生了解ACROSS2研究等最新证据，建立精准分层的临床思维，避免“所有患者均联合”或“所有患者均单药”的极端倾向。

从"因型施治"到"动态调整"的精准医学

NSCLC一线“靶化”联合模式正在不断深化，三代EGFR-TKI与ADC的联合也备受期待。未来EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗格局将会如何演变？我们离“根据生物标志物动态调整治疗强度”的理想模式还有多远？

宋启斌教授：

我认为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗将朝着“精准分层、动态调整、多元联合”的方向持续演进。

分子分型将更加精细化。ACROSS2研究已将TP53从预后标签转变为治疗分层依据，但这仅是开端。研究还发现，TP53不同外显子（特别是外显子5-7）突变对联合治疗的获益程度存在差异——其中外显子6突变的获益趋势最为显著（HR=0.13）。未来，我们可能不再满足于“TP53突变/野生型”的二分法，而是深入到具体突变位点、功能类型的精细层面。

靶化”联合模式将进一步优化与拓展。从FLAURA2、AENEAS2到ACROSS2，我们看到“靶化”一线治疗正从“全人群适用”走向“分子分型指导”。ACROSS2研究为阿美替尼联合化疗在TSG共突变人群中的应用提供了坚实的循证依据。

ctDNA动态监测将推动“适应性治疗”模式的落地。当前已有循证证据支持ctDNA动态监测作为治疗“升降阶”的依据——EGFR ctDNA 持续阳性或由阴转阳的患者可能需要治疗升阶，而长期阴性的患者可能适合“观察等待”或降阶策略。未来，我们可能实现以下闭环：基线NGS确定分子分型，在治疗中通过ctDNA监测评估疗效，并根据ctDNA清除情况动态调整治疗强度。

新型治疗手段将不断加入一线治疗的“组合拳”。三代EGFR-TKI与抗体药物偶联物（ADC）的联合备受期待，HER3-DXd、Dato-DXd等ADC在EGFR-TKI耐药后线治疗中已显示出令人鼓舞的疗效数据。未来这些新型ADC是否会前移至一线与TKI联合，值得持续关注。

关于“根据生物标志物动态调整治疗强度”的理想模式。ACROSS2研究证明了基线分子分型可指导治疗选择（“因型施治”），FLAME研究[6]结果支持ctDNA动态监测可指导治疗升阶（“动态调整”）。从“根据基线biomarker选择方案”到“根据动态biomarker调整强度”，这中间的桥梁正在被逐步搭建。我对此充满信心。方向已经明确，路径正在清晰——从ACROSS2到FLAME，从“分型治疗”到“动态调整”，这正是精准医学从理想走向现实的生动写照。在不久的将来，我们有望见证更多基于生物标志物动态调整的临床研究成果，最终实现让每一位患者在正确的时间获得恰当治疗强度的精准医学目标。

专家简介

宋启斌 教授

武汉大学人民医院

• 一级主任医师/教授/博士研究生导师

• 武汉大学人民医院肿瘤中心主任兼肿瘤学教研室主任、学科带头人、首席专家

• 武汉大学人民医院肿瘤医院院长

• 第五届“国之名医”—卓越建树专家

• 国家卫健委医政医管局《肺癌诊疗指南》专家组成员

• 国家癌症中心肺癌质控专家

• 中国医师协会第五届理事会理事

• 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员

• 世界华人肿瘤医师协会常委兼胸部肿瘤分会副主任委员

• 中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO） 常务理事

• CSCO老年肿瘤专委会副主委，肺癌、大数据专委会 常委

• 中国抗癌协会肺癌、肿瘤多学科诊疗专委会常委

• 湖北省临床肿瘤学会（ESCO）理事长兼肺癌专委员会主任委员

• 武汉医学会放射肿瘤治疗学分会主任委员

参考文献

[1]DUAN J, et al. Aumolertinib with carboplatin–pemetrexed versus aumolertinib for nonsmall cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): An open‐label, multicenter, randomized phase 3 study[J/OL]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2026, 76(2): e70071.

[2] Skoulidis F, et al. Co-occurring genomic alterations in non-small-cell lung cancer biology and therapy. Nat Rev Cancer. 2019 Sep;19(9):495-509.

[3] Wang ZJ, et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial. The Lancet Respiratory Medicine, 2018.

[4] Planchard D, et al; FLAURA2 Investigators. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

[5] Cho BC, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med 2024;391:1486-1498.

[6] Zhijie Wang, et al. Osimertinib with/without chemotherapy in patients with persistent ctDNA EGFR mutant (EGFRm) NSCLC at 3 weeks after 1L osimertinib: A randomized phase II study (FLAME study). 2026ASCO.LBA101.

审核编码：HS-P-A505A-2608-01816 有效期至：2027-08-25

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