浙江
TP53基因突变在人类恶性肿瘤中极为常见，其编码的p53蛋白是维持基因组稳定性和抑制肿瘤发生的核心因子，食管鳞状细胞癌中TP53突变率尤其高。2026年8月25日，中国医学科学院肿瘤医院林东昕院士/吴晨教授团队在《Nature Communications》发表题为“Mutant TP53 hijacks RNA-splicing factor RBM28 to suppress double-strand RNA triggered antitumor immunity”的研究论文，该工作揭示了突变型p53蛋白通过直接驱动RNA剪接因子RBM28过表达来抑制双链RNA（dsRNA）介导的先天免疫应答，进而促进肿瘤发生和免疫治疗抵抗的机制。
研究团队构建了食管上皮特异性表达APEX2邻近标记酶的小鼠模型，并结合4-硝基喹啉-1-氧化物饮水诱导的食管多阶段癌变模型，对正常上皮、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和食管鳞癌四个阶段的组织进行了空间蛋白质组学分析。数据非依赖采集定量蛋白质组学技术在小鼠各阶段样本中共鉴定出5263种蛋白质，分析发现RNA剪接通路的异常激活在食管癌变的早期阶段即已出现，并且这种现象在TP53突变的样本中尤为突出。
研究团队发现DNA结合结构域发生错义突变的p53蛋白获得了一种非经典的转录调控功能，这种突变型p53能够直接结合到RBM28基因启动子区的富C顺式作用元件上并激活其转录。电泳迁移率变动分析和染色质免疫共沉淀实验均证实了突变型p53与RBM28启动子之间的直接结合，这种结合还增强了启动子区域组蛋白H3K27Ac的修饰水平，在多种TP53突变型食管癌细胞系中敲除突变型p53后RBM28的表达水平出现显著下降。
RBM28蛋白的过表达导致了转座子元件RNA的过度剪接，RNA免疫沉淀和紫外交联免疫沉淀实验显示RBM28能够直接结合LINE和LTR家族等转座子元件上的RNA序列。当RBM28过表达时这些转座子来源的dsRNA形成受到显著抑制，细胞内dsRNA水平大幅下降并削弱了RIG-I和MDA5等模式识别受体对dsRNA的识别，进而抑制了Ⅰ型干扰素信号通路的激活和下游干扰素刺激基因的表达。
在动物实验中RBM28的敲除并不影响食管癌细胞本身的增殖能力，却显著增加了肿瘤组织中CD8阳性T细胞和GZMB阳性效应CD8阳性T细胞的浸润数量，同时减少了髓系来源抑制细胞的聚集。单细胞转录组和空间转录组数据分析显示高表达RBM28的肿瘤中CD8阳性T细胞的干扰素β应答能力和细胞毒性分子表达水平均明显降低，这说明突变型p53驱动的RBM28过表达通过抑制dsRNA-干扰素轴在肿瘤微环境中建立了免疫抑制状态。
研究团队探索了针对该通路的干预策略，三氧化二砷能够恢复突变型p53的正常构象并显著抑制RBM28表达和增加dsRNA积累，TG003作为RNA剪接抑制剂同样有效提升了dsRNA水平和干扰素刺激基因的表达。在小鼠食管癌模型中三氧化二砷或TG003治疗不仅显著抑制了肿瘤生长，与PD-1抗体联合使用时还展现出协同增效的抗肿瘤效果。该研究为TP53突变型肿瘤的免疫治疗增敏提供了新的理论依据和潜在靶点。
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