浙江
心血管疾病长期位居全球死因首位，其中急性冠状动脉闭塞引发的心肌梗死是致死致残的主要原因。尽管临床上有冠脉搭桥和支架植入等手段，但患者仍迫切需求能促进内源性血管新生的更优疗法。2026年8月20日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌研究员与香港中文大学吕爱兰团队在《Science》期刊发表题为“Tracing the origins of de novo coronary collateral formation in cardiac repair”的研究论文，该工作系统阐明了心肌梗死后新生侧支动脉的细胞起源及其分子调控机制。分子细胞科学卓越创新中心博士后张铭珺、副研究员韩茂莹，香港中文大学博士生侯杨峰，分子细胞科学卓越创新中心博士后刘子鑫、博士生王奕琏为该论文共同第一作者。
传统观点认为侧支动脉由已有动脉内皮细胞通过“动脉重组”方式形成，但这一模型所依赖的Cx40-CreER谱系示踪工具存在特异性不足和时间标记混淆的局限。研究团队发现，Cx40-CreER不仅标记动脉内皮，也会标记一部分具有成动脉潜能的毛细血管内皮细胞，这些细胞约占所有Cx40阳性内皮细胞的21.6%。当心肌梗死后，这些被预先标记的毛细血管内皮细胞能够整合到新生侧支动脉中，表明传统谱系示踪策略很可能高估了已有动脉的贡献，而低估了毛细血管的参与。
为了更精确地追踪已有动脉内皮细胞的命运，研究人员构建了Bmx-CreER与Cx40-DreER结合的遗传示踪系统，该策略需要双重重组事件才能启动报告基因表达。实验结果发现，在传统Cx40-CreER系统中大量被标记为阳性的侧支动脉，在双重重组系统里阳性率显著降低。他们进一步开发了基于合成Notch信号通路的细胞接触触发式遗传示踪技术，该技术可不依赖他莫昔芬和动脉标记物，直接标记被平滑肌细胞包绕的成熟动脉内皮。经过这一系列高严谨性遗传示踪验证后，研究团队确认已有动脉对侧支形成的贡献非常有限。
与已有动脉的微弱贡献形成鲜明对比的是，研究团队利用Kdr-CreER和Cx40-Dre结合的新型双同源重组示踪系统，实现了对毛细血管内皮细胞成动脉命运的特异性追踪。在新生小鼠和成年小鼠心肌梗死模型中，大量新生侧支动脉内皮细胞被该系统的绿色荧光蛋白所标记。定量分析显示，清除这些来源于毛细血管的新生动脉后，心脏修复过程严重受损，纤维化面积显著增加，心功能明显恶化，这直接证明了毛细血管向动脉转化在心脏修复过程中发挥着不可或缺的生物学功能。
在探明细胞起源后，研究团队探索了促进该过程的干预策略。他们发现持续过表达VEGF受体KDR虽然能增加Cx40阳性的毛细血管数量，但这些细胞因无法有效募集平滑肌细胞而难以成熟，最终未能改善心功能。与此相反，通过化学修饰的Vegfa信使RNA在心肌内进行短暂表达，却能显著促进功能性侧支动脉生成，并有效减少梗死面积和改善心脏收缩功能，这揭示了治疗时机和信号强度调控的关键性。
在分子机制层面，研究团队鉴定出一条VEGF-A-YY1-SETD1A-H3K4me3-HES1的表观遗传调控轴。VEGF-A刺激诱导转录因子YY1表达上调，YY1进一步招募组蛋白甲基转移酶SETD1A至HES1基因启动子区域，通过增加H3K4me3修饰水平来激活HES1转录。内皮特异性敲除Yy1基因显著削弱了毛细血管向动脉的转化能力，并且完全抵消了Vegfa信使RNA所带来的心脏保护效果，从而在分子水平验证了这一信号通路在侧支新生中的核心地位。
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