上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最具侵袭性的原发性脑肿瘤。尽管手术、放疗和化疗技术不断进步，其死亡率仍极高。目前的标准治疗方案是在最大程度安全切除后，采用替莫唑胺（TMZ）为基础的同步放化疗；然而，中位总生存期仍低于 18 个月，且几乎所有患者均会出现局部复发。
肿瘤与神经元之间的相互作用以及恶性突触的形成，会促进胶质母细胞瘤（GBM）的进展、复发和神经功能障碍，但全身系统性抑制突触信号转导，会导致不可接受的神经毒性。
2026 年 8 月 25 日，中山大学肿瘤防治中心牟永告教授、广东省科学院生物与医学工程研究所郭会龙副研究员、中山大学中山眼科中心刘胜教授、中山大学肿瘤防治中心何振强医生、中山大学中山眼科中心郝赵哲副教授等，在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Targeting tumour–neuron synapses with intracavitary RNA delivery prevents glioblastoma recurrence 的研究论文。
该研究开发了名为HPAC–siNTRK2@Gel的三重响应性腔内水凝胶，通过局部沉默胶质母细胞瘤中的 NTRK2 基因，从而下调 TrkB 蛋白水平。该研究证明，局部沉默 TrkB 可破坏恶性肿瘤与神经元之间的突触连接，抑制术后肿瘤复发，保护认知功能，并与标准的化放疗产生协同效应。从而确立了腔内、靶向突触的 RNA 干扰作为一种具有临床转化潜力的策略，可有效阻断驱动胶质母细胞瘤进展和神经功能障碍的肿瘤-神经元相互作用。
在这项最新研究中，研究团队通过对完整的人类胶质母细胞瘤样本进行分析，定义了恶性突触的空间和分子决定因素，揭示了在肿瘤-大脑界面处存在突触样结构及突触相关基因程序的富集。
空间与转录组学分析表明，神经营养受体TrkB（由NKRT2基因编码）是肿瘤-大脑界面的一个潜在治疗靶点。基于该靶点，研究团队开发了一种三重响应的腔内给药水凝胶——HPAC–siNTRK2@Gel，其整合了 cRGD 介导的肿瘤靶向、谷胱甘肽响应的 siRNA 释放以及 pH 敏感的水凝胶降解功能，局部沉默胶质母细胞瘤中的 NTRK2 基因，从而下调 TrkB 蛋白水平，可在手术切除后选择性抑制残留的肿瘤细胞中的 TrkB。
在同基因及患者来源的胶质母细胞瘤模型中，该疗法抑制了肿瘤再生并延长了生存期；在同基因 GL261 胶质母细胞瘤小鼠模型中，该疗法将中位生存期从 32 天延长至 67 天，超过 30% 的治疗后小鼠存活超过 90 天。
研究团队进一步解释，TrkB 的沉默降低了肿瘤细胞的兴奋性突触输入，并缓解了肿瘤相关的焦虑和记忆障碍，且未影响运动功能。联合放疗可进一步减少了肿瘤-大脑界面的侵袭性生长，并延长了生存时间。
总的来说，这些发现共同确立了一种空间局限性、机制导向的胶质母细胞瘤治疗新策略。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41551-026-01757-w
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