Cell Metab | 康毅滨团队发现宿主MTDH介导肿瘤-肝脏-免疫轴促进系统性肿瘤进展

“ 祸兮福之所倚，福兮祸之所伏。 ” 《道德经》中的这一表述，在某种意义上揭示了生命系统中一体两面的复杂关系：原本维持正常生理功能的机制，在特定疾病环境下也可能被反向利用，成为推动疾病进展的力量 。

近年来，越来越多的研究表明，肿瘤是一种系统性疾病【1】。它并不仅仅是局部组织中异常增殖的细胞团块，还可以通过分泌因子、细胞外囊泡和颗粒等方式影响远端器官，重塑机体整体代谢和免疫功能，从而促进自身生长和转移。然而，肿瘤如何远程调控宿主器官的生理功能，以及这些改变如何进一步影响抗肿瘤免疫，仍是癌症生物学研究中亟待解决的重要问题。

2026 年 8 月 28 日，普林斯顿大学康毅滨团队在Cell Metabolism发表题为Host metadherin coordinates hepatic lipid metabolism and CD8⁺ T-cell immunity to promote tumor progression的研究论文。该研究发现，宿主来源的Metadherin（ MTDH ）基因是连接肿瘤–肝脏互作与抗肿瘤免疫抑制的关键分子。肿瘤可以“劫持”宿主MTDH，重塑肝脏脂质代谢，并通过改变全身脂质环境削弱CD8⁺ T细胞的抗肿瘤功能，最终促进肿瘤生长和转移。

康毅滨团队曾首次鉴定 MTDH 为一个重要的乳腺癌促转移基因【2】，并在后续近二十年的研究中系统阐明了肿瘤细胞内 MTDH 通过与 SND1 蛋白相互作用而促进肿瘤发展和转移的分子机制【3,4】，同时基于这一机制开发了一系列针对肿瘤细胞内 MTDH 的靶向治疗策略 （ 详见BioArt报道： ）【5-7】。另一方面，其它既往研究表明， MTDH 也是一个进化上高度保守、在多种正常组织中广泛表达的基因【8】，并参与机体代谢调控【9,10】。 M TDH 缺失小鼠发育正常，但体型偏瘦，同时能抵抗高脂饮食诱导的体重增加。这提示 MTDH 在正常生理条件下可能具有代谢调控功能。然而，在肿瘤发展过程中，宿主表达的 MTDH 如何发挥作用，以及是否会影响机体代谢，肿瘤生长和转移，此前尚不清楚 。

在本研究中，研究人员首先发现，与野生型小鼠相比，全身性敲除 M TDH 的小鼠在多个肿瘤模型中均表现出显著的肿瘤生长减慢和转移减少。同时，携带 MTDH–SND1 相互作用位点突变的小鼠并未表现出明显的肿瘤进展改变。这提示，宿主 MTDH 促进肿瘤进展的机制不同于此前在肿瘤细胞内发现的 MTDH–SND1 依赖性机制。进一步分析表明，这种抗肿瘤保护作用主要依赖于 CD8⁺ T 细胞。 M TDH 缺失小鼠肿瘤中 CD8⁺ T 细胞浸润增加，并表现出更强的杀伤能力和更低的耗竭表型 。

然而，研究人员观察到一个出乎意料的现象：单独在 T 细胞或整个造血系统中特异性敲除 M TDH ，并未观察到 M TDH 全身敲除小鼠所展现的肿瘤抑制表型。随后通过免疫学经典的骨髓移植实验，研究人员惊讶地发现，只有当免疫细胞和非免疫宿主组织中同时缺失MTDH时，才能实现显著的肿瘤抑制。这一结果提示，宿主MTDH并非通过单一细胞类型发挥作用，而是依赖免疫细胞与非免疫组织之间的协同调控，缺一不可。进一步的 T 细胞转移实验表明， CD8⁺ T 细胞内在的 MTDH 缺失是实现抗肿瘤表型的必要条件之一 。

与此同时，代谢组学和脂质组学分析显示，在肿瘤负荷条件下， M TDH 敲除小鼠全身脂质水平显著降低，而这一表型主要依赖于 MTDH 在非免疫宿主组织中的表达。进一步结合肝细胞特异性敲除和骨髓移植实验，研究人员进一步确定，肝细胞中的 MTDH 缺失同样是实现抗肿瘤表型的必要条件 。

在机制层面，肿瘤细胞释放的细胞外囊泡和颗粒（ extracellular vesicles and particles,EVPs）可进入血液循环并作用于肝脏中的 Kupffer 细胞，诱导其分泌 TNFα 和 TGF-β 。随后，这些炎症因子进一步作用于肝细胞，激活 MTDH 依赖的 NF-κB 信号通路，进而抑制 PPARα 介导的脂质氧化，导致肝脏脂质积累和循环脂质水平升高。肿瘤诱导的高脂质环境会削弱 CD8⁺ T 细胞的代谢适应能力，增加脂质过氧化和细胞死亡，从而降低其攻击肿瘤细胞的能力 。

相反，当 MTDH 在肝细胞中缺失时，肝脏脂质积累减少，循环脂质水平降低，从而形成了更有利于 CD8⁺ T 细胞维持和发挥功能的代谢环境。同时，与 MTDH 野生型 CD8⁺ T 细胞相比， MTDH 缺失的 CD8⁺ T 细胞在低脂质环境中表现出更强的线粒体代谢活性、更低的脂质过氧化水平、更少的细胞死亡以及更强的效应功能。进一步机制研究显示， MTDH 缺失的 CD8⁺ T 细胞伴随 STAT3 相关染色质开放；抑制 STAT3 活性则会削弱 M TDH 缺失的 CD8⁺ T 细胞所增强的肿瘤杀伤能力，提示 STAT3 可能是连接 MTDH 缺失与 T 细胞代谢适应的重要下游节点 。

最后，研究人员探索了靶向宿主 MTDH 的潜在治疗价值。结果显示，无论是遗传学手段敲除 MTDH ，还是通过肝脏靶向反义寡核苷酸降低 MTDH 表达并联合 MTDH 敲除的 C D8⁺ T 细胞转移，均可显著增强抗 PD-1 免疫治疗效果。这提示，同时干预宿主代谢环境和 T 细胞内在状态，可能成为提高免疫治疗疗效的新策略 。

该研究的重要意义在于，它进一步支持和拓展了 “ 癌症是一种系统性疾病 ” 的概念。肿瘤不仅依靠自身突变和增殖优势实现进展，还可以远程 “ 劫持 ” 宿主正常组织的生理功能，尤其是肝脏脂质代谢，来塑造有利于自身生长、转移和免疫逃逸的全身环境。

“ 从进化角度看， MTDH 可能是帮助机体适应食物供应波动的一类基因，通过促进能量的高效储存，在食物匮乏的环境中提供生存优势， ” 康毅滨表示。 “ 此前研究发现， MTDH 缺失的小鼠能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖和脂肪肝，但其发育、生殖和寿命基本正常【10】。这提示，在现代营养充足的环境下， MTDH 并不是维持正常生命活动所必需的，而癌症却 ‘ 劫持 ’ 了这一古老的代谢适应程序，利用它促进自身生长并抑制抗肿瘤免疫。这也使 MTDH 成为一个很有吸引力的治疗靶点，因为肿瘤高度依赖的这一通路，正常组织在营养充足的现代社会中的个体中很大程度上可能不再必须。 ”

图 1 .宿主MTDH调控肿瘤 – 肝脏 – 免疫轴的工作机制。

这一发现也为理解MTDH看似矛盾的生物学特性提供了新的视角：一个在正常生理条件下可能有利于机体适应环境变化的基因，在癌症背景下却转变为促进疾病进展的宿主依赖性因子，与“福兮祸之所伏”所描述的一体两面相呼应。总体而言，本研究揭示了一条由肿瘤 EVPs 、 Kupffer 细胞、肝细胞脂质代谢和 CD8⁺ T 细胞功能共同构成的肿瘤 – 肝脏 – 免疫调控轴（图1）。宿主 MTDH 位于这一跨器官调控网络的关键节点，协调肝脏代谢重编程和 T 细胞免疫抑制。通过靶向宿主 MTDH ，有望调控肿瘤 – 肝脏 – 免疫轴，为增强癌症免疫治疗提供新的思路 。

本研究通讯作者为普林斯顿大学分子生物学系和路德维希癌症研究所康毅滨教授，第一作者为其团队博士后唐勇博士。研究过程中得到康毅滨实验室多位成员的帮助。普林斯顿大学 Joshua D. Rabinowitz 教授、 Ileana M. Cristea 教授，宾夕法尼亚大学 Liling Wan 教授，犹他大学 Alana L. Welm 教授及其实验室相关合作者也作出重要贡献。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413126003281

制版人：十一

参考文献

1. Swanton C, Bernard E, Abbosh C, Andre F, Auwerx J, Balmain A , et al. Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease.Cell2024 ;187:1589-616

2. Hu G, Chong RA, Yang Q, Wei Y, Blanco MA, Li F , et al. MTDH activation by 8q22 genomic gain promotes chemoresistance and metastasis of poor-prognosis breast cancer.Cancer Cell2009 ;15:9-20

3. Wan L, Lu X, Yuan S, Wei Y, Guo F, Shen M , et al. MTDH-SND1 interaction is crucial for expansion and activity of tumor-initiating cells in diverse oncogene- and carcinogen-induced mammary tumors.Cancer Cell2014 ;26:92-105

4. Guo F, Wan L, Zheng A, Stanevich V, Wei Y, Satyshur KA , et al. Structural insights into the tumor-promoting function of the MTDH-SND1 complex.Cell Rep2014 ;8:1704-13

5. Shen M, Smith HA, Wei Y, Jiang YZ, Zhao S, Wang N , et al. Pharmacological disruption of the MTDH-SND1 complex enhances tumor antigen presentation and synergizes with anti-PD-1 therapy in metastatic breast cancer.Nat Cancer2022 ;3:60-74

6. Shen M, Wei Y, Kim H, Wan L, Jiang YZ, Hang X , et al. Small-molecule inhibitors that disrupt the MTDH-SND1 complex suppress breast cancer progression and metastasis.Nat Cancer2022 ;3:43-59

7. Shen M, Xie S, Rowicki M, Michel S, Wei Y, Hang X , et al. Therapeutic Targeting of Metadherin Suppresses Colorectal and Lung Cancer Progression and Metastasis.Cancer Res2021 ;81:1014-25

8. Yoo BK, Emdad L, Lee SG, Su ZZ, Santhekadur P, Chen D , et al. Astrocyte elevated gene-1 (AEG-1): A multifunctional regulator of normal and abnormal physiology.Pharmacol Ther2011 ;130:1-8

9. Srivastava J, Robertson CL, Ebeid K, Dozmorov M, Rajasekaran D, Mendoza R , et al. A novel role of astrocyte elevated gene-1 (AEG-1) in regulating nonalcoholic steatohepatitis (NASH).Hepatology2017 ;66:466-80

10. Robertson CL, Srivastava J, Siddiq A, Gredler R, Emdad L, Rajasekaran D , et al. Astrocyte Elevated Gene-1 (AEG-1) Regulates Lipid Homeostasis.J Biol Chem2015 ;290:18227-36

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