【Org. Lett.】逆-Chan−Evans−Lam反应，苯胺直接制备硼酸酯！

有机硼试剂毒性低、空气稳定、反应可靠性高，是一类优势合成砌块，可参与、共轭加成、烯丙基化、氧化制备醇、、等众多反应，在药物发现、农用化学品合成中占有重要地位。目前芳基硼酸酯经典合成路径包括：芳基卤代物与联硼试剂的；有机金属亲核试剂对硼酸酯的加成；铱催化芳烃 C‑H 硼化。但铱催化 C‑H 硼化往往受底物选择性、导向基团限制。官能团转化是另一种重要思路，科研人员已经发展了脱羧硼化等反应【】。

传统苯胺脱氨基硼化大多依赖重氮化路径，重氮盐当量使用存在安全隐患，Ritter 课题组发展原位瞬时生成芳基重氮盐的策略缓解该风险；另外还有紫外光无金属光化学脱氨基硼化，Sekine、Mori、Kuninobu 报道可见光条件下无需预活化的芳香伯胺直接脱氨基硼化。

近期， Václav Chmela等人报道了在铜催化下，借助异头酰胺（anomeric amide）活化策略实现苯胺的直接脱氨基硼化反应。该转化过程中，异重氮烯中间体原位生成芳基自由基，随后被来源于联硼酸频那醇酯的 Cu‑Bpin 物种捕获。该反应取得成功的关键在于使用 N‑氟磺酰胺氧化剂，该氧化剂既可以促进铜催化剂的循环周转，又能够生成亲电性自由基，该自由基可与异重氮烯中间体发生极性匹配的氢原子转移过程。该方法反应条件温和，对电中性以及富电子苯胺底物具备良好耐受性，同样适用于药物相关底物。 【 Org. Lett. 2026, 28, 10882–10886; https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c03334 】

反应机理

• 原位生成的一价铜配合物被 N‑F 氧化剂经单电子转移氧化，得到 Cu (II)‑F 物种以及酰胺基自由基；

• 苯胺被异头酰胺试剂活化，生成异重氮烯中间体与副产物；

• 亲电性的酰胺基自由基和异重氮烯发生极性匹配的氢原子转移，释放氮气，生成芳基自由基；

• Cu (II)‑F 物种与B2pin2发生金属转移，生成 Cu (II)‑Bpin 物种；

• 芳基自由基与 Cu (II)‑Bpin 耦合，生成 Cu (III) 中间体；

• Cu (III) 发生还原消除，释放芳基硼酸酯产物，同时再生 Cu (I) 催化剂，完成催化循环。

• 以Cu(MeCN)4PF6为铜催化剂，联吡啶为配体，NFSA（N‑氟磺酰胺）为氧化剂，B2pin2、异头酰胺 1，乙腈室温条件下，模型底物得到 60% 核磁收率。

• 将配体替换为邻菲啰啉，收率提升至 65%。

• 铜源替换为 CuOAc，收率 64%。

• 氧化剂替换为 NFSI，收率下降至 40%。

• 过氧化苯甲酰作为氧化剂收率 60%。

• 加入 NaF、LiBF4添加剂，收率小幅提升至 67%。

• 将 B2pin2 用量提升至 300 mol%，收率达到 76%。

• 同时使用 3 当量 B2pin2 、NaF 与 LiBF4 ，模型底物核磁收率可达 92%。

对照实验：移除铜催化剂，依旧得到 44% 核磁收率，证明体系存在无铜反应路径，但铜催化剂对实现高收率至关重要，体系同时存在铜介导和无铜两条反应通路；移除 NFSA 氧化剂，得到 47% 核磁收率，说明无外加氧化剂条件下也可以生成产物，作者推测异头酰胺在该条件下充当终端氧化剂，但氧化还原平衡尚不明确。反应避光依旧可以进行，证明不需要光激发。最优溶剂为乙腈，反应温度为室温；更换其他过渡金属催化，收率均下降。

底物适用范围

为方便产物分离，反应后进行氧化后处理，硼酸酯转化为酚，通过 ¹H‑NMR 确认硼酸酯中间体的生成与收率。

1. 模型底物 2a 几乎定量核磁收率；母体苯胺底物得到酚 4b，核磁收率 66%；烷基取代苯胺耐受性良好，4c 收率 70%，4d 收率 50%。

2. 给电子取代基（对位甲氧基）、弱吸电子取代基（对位氯、对位三氟甲基）可以兼容；强吸电子基团（对位硝基）底物转化率低，产物收率极低；单邻位取代底物可以反应，双邻位取代无产物。该规律和端基酰胺活化的已有规律一致，胺的亲核性决定反应成败。

3. 杂环底物：富电子烷氧基取代吡啶芳胺底物 4i 收率 30%；间位吡啶取代苯胺几乎只有痕量产物；咔唑底物 2l 得到酚 4l 中等收率；吡啶环作为侧链取代基的底物 4k、叔酰胺取代底物 4j（60% 收率）兼容性好；多环芳烃底物，萘酚衍生物 4m 收率 49%，菲酚衍生物 4n 收率 55%。整体反应更适合电中性、富电子以及弱缺电子苯胺底物。

为改善芳基硼酸酯色谱分离性质，将B2pin2替换为B2Epin2。底物 5a 收率 56%；药物分子氨基谷氨酰胺底物得到 5b，核磁收率 81%；苯基、烷基取代底物 5c 收率 59%，5d 收率 55%。

串联衍生化

将该脱氨基硼化反应和串联，实现连续脱氨基交叉偶联。降低 B2pin2 、NaF、LiBF4投料量，反应结束后水相萃取、硅藻土过滤除去残留铜，再进行后续偶联。结合本课题组之前开发的脱氨基溴化反应，以苯佐卡因 2r、氨基谷氨酰胺 2s 为原料，得到联芳产物 7，实现从两种苯胺原料出发一锅串联构建 C‑C 键。

本文开发了一种苯胺直接脱氨基硼化反应，能够在温和、操作简便的条件下将芳胺转化为用途广泛的芳基硼酸酯。该反应利用异头酰胺活化策略得到异重氮烯中间体，中间体发生极性匹配的氢原子转移生成芳基自由基，随后被铜‑硼物种捕获。N‑氟磺酰胺氧化剂的使用，既实现催化剂周转，促进联硼试剂活化，同时生成参与链反应的亲电性自由基，从而实现脱氨基硼化。该方法对电中性、富电子苯胺（包括药物相关底物）具备良好官能团耐受性；可以更换联硼试剂来提升硼酸酯稳定性与分离效果。生成的硼酸酯可以进行后续多样转化，其中包括双脱氨基交叉偶联流程。

参考资料：Copper-Catalyzed Direct Deaminative Borylation of Anilines − A Retro-Chan−Evans−Lam Reaction：Václav Chmela, Caroline N. Broude, Christopher B. Kelly,* and Mark D. Levin*；Org. Lett. 2026, 28, 10882–10886; https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c03334