上海
抑郁与焦虑障碍存在显著的性别异质性，女性群体整体患病风险更高，同时二者的症状特征、治疗应答也存在性别分化。早期生命逆境是成年后罹患应激相关精神疾病的关键风险因素，但相同逆境暴露下，男女个体为何走向不同的患病结局，其中神经生物学过程尚不清晰。
2026年8月27日，马克斯·普朗克精神病研究所Elisabeth B. Binder教授与Mathias V. Schmidt教授团队在《PNAS》上发表研究“Multilevel sex- influenced neurobiological signatures of early life adversity”。
该研究构建同时包含产前与出生后早期压力的小鼠模型，证实早期生命逆境会以性别差异化的方式，塑造成年小鼠行为、脑网络活动与基因表达；关键脑区中雌雄个体常呈现相反的生物学改变，与人类重度抑郁数据集交叉比对，提示性别是研究应激相关精神疾病不可忽视的生物学变量。
同样的早期逆境，雌雄小鼠的行为改变是否相同？
团队采用PNELS小鼠模型（同时包含产前+产后早期压力），模拟人类长期累积的早期逆境。
旷场‑社交交互测试识别出 6 种稳定行为集群，应激与性别均改变小鼠行为状态的分布，性别对行为模式的影响效应更强。PNELS 雄性小鼠行为熵下降，行为转换更加刻板、灵活度降低，雌性小鼠行为动态变化则相对保留。社会等级实验显示，无论雌雄，经历早期应激的小鼠均处于社会从属地位。奖赏任务中，雌雄出现分化结果：雄性奖赏摄取下降，表现出快感缺失样特征，雌性奖赏摄取高于对照组。渐进比率任务下，应激小鼠白天任务准确率提升，夜间雄性准确率显著下降，雌性无明显变化，雄性夜间行为提示冲动性升高。
因此，早期逆境经由性别调控，广泛影响社交、奖赏动机与行为灵活性。
大脑网络在雌雄中如何不同地响应早期逆境？
研究利用锰增强磁共振 MEMRI 评估一周时间尺度下的持续性基线脑活动。
结果显示，PNELS 会提升上丘、杏仁核等多个应激相关脑区的活动信号；雌雄个体呈现反向改变，应激雄性多数脑区活动增强，应激雌性对应脑区活动减弱。 依托 c‑Fos 映射检测任务诱发的急性脑区激活，早期应激促使雄性丘脑、下丘脑等脑区激活水平向雌性基线状态偏移。功能连接组结果显示，PNELS 雄性脑区间功能连接显著减弱，而雌性功能连接强度与密度上升。回归分析表明，前额叶、海马 CA1、齿状回的 c‑Fos 细胞密度，受性别、早期应激共同调控，并和综合行为得分存在关联。
以上说明，即便部分外在行为结果相近，雌雄小鼠底层脑回路激活、网络连接模式完全不同，构成行为性别差异的神经基础。
分子层面雌雄的改变是否也相反？
团队对 10 个应激相关脑区开展批量 RNA 测序。
结果显示，早期应激诱导的差异表达基因大多具有脑区特异性，雌雄之间共享差异基因数量很少。伏隔核（NAc）与终纹床核（BNST）两个脑区，雌雄的基因调控方向相反；雄性上调通路集中在能量代谢、细胞稳态，雌性主要改变突触信号、神经可塑性相关通路。WGCNA 共表达网络分析筛选出 4 个和 PNELS 相关的基因模块，其中 3 个模块同时受性别调控。
将小鼠转录组数据和人类重度抑郁死亡后脑组织数据集做跨物种比对，物种间基因一致性整体偏低，但同一脑区内部，雌雄的基因调节方向呈现反向模式。基因本体语义相似度分析发现，雌雄小鼠和人类抑郁样本富集的生物学过程不一样：雌性更多涉及细胞组装、DNA 调控，雄性偏向神经元功能相关通路。
因此，早期逆境会通过脑区‑性别依赖的分子通路，改变抑郁患病风险。
一张图看懂：早期压力如何不同地影响雌雄大脑？
该研究构建产前联合产后早期应激的小鼠模型，探究性别如何调控早期生命逆境带来的长期神经生物学后果。
结果发现，早期应激在行为、脑持续活动、任务诱发回路激活、基因转录多个层面，在雌雄动物中诱发大量分化甚至反向的改变；伏隔核、终纹床核是介导性别特异性应激响应的关键脑区。跨物种比对人类重度抑郁样本，观察到性别依赖的分子特征。
该研究强调精神疾病研究必须纳入性别这一生物学变量，为开发性别特异性干预手段提供动物多维度数据集资源，同时也存在仅观测青年成年阶段、无法区分性别相关激素或染色体效应等局限。
层面
应激后雄性
应激后雌性
性别差异方向
奖赏行为
奖赏摄取↓
奖赏摄取↑
反向
行为灵活性
行为熵↓
相对保留
分化
基线脑活动（MEMRI）
多数脑区↑
多数脑区↓
反向
功能连接
连接强度↓
连接强度↑
反向
NAc/BNST基因调控
能量代谢↑
突触可塑性↑
通路分化
人类抑郁脑组织
神经元功能相关
细胞组装/调控
过程分化
小编寄语：
生活中我们时常留意到，相似的成长困境，带给不同人的情绪困扰却千差万别。这篇研究告诉我们，性别相关的生物学背景会改写早期逆境对大脑的长期塑造。
它也提醒我们，看待抑郁焦虑等情绪问题，不能只看到外部经历，也需要看见个体内在的生物学差异。未来希望可以基于这类研究，发展出更适配不同人群的干预方案，帮助那些背负早期经历带来情绪负担的人获得更精准有效的支持。
https://doi.org/10.1073/pnas.2603982123
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