浙江
2026年8月31日，浙江大学传染病诊治国家重点实验室李兰娟院士团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊发表了题为“PI3K/AKT signaling pathway: molecular crossroads in tumorigenesis and therapeutic innovation”的研究综述。该综述系统整合了PI3K/AKT信号通路的分子构成、核心组分的功能分工及其在多系统肿瘤中的病理作用，同时全面评估了靶向该通路 inhibitors 的临床进展与转化挑战。
PI3K/AKT通路调控着细胞生长、增殖、代谢和存活等诸多生命活动，该通路的异常激活直接参与了恶性肿瘤的转化过程。研究团队详细梳理了Class I PI3K四种催化亚基的差异化特征，p110α（PIK3CA编码）频发H1047、E542和E545位点突变，成为人类肿瘤中最常见的驱动因素之一；p110β在PTEN缺失的肿瘤中发挥关键代偿作用；p110δ和p110γ则主要表达于免疫系统。AKT的三个亚型中AKT1和AKT2呈现截然相反的功能，AKT1抑制乳腺癌细胞迁移而AKT2促进该过程，AKT3主要局限于脑组织表达。PTEN作为该通路最重要的负调控因子通过将PIP3去磷酸化为PIP2来阻断AKT的膜转位和磷酸化活化。mTORC1和mTORC2作为下游效应器进一步介导了细胞代谢和生存信号的传导。
该通路与NF-κB、MAPK、JAK/STAT、TGF-β、Wnt、Notch和Hedgehog等经典信号通路之间存在广泛交互。Wnt通路中ROS生成激活PI3K/AKT后，AKT磷酸化GSK3β从而解除后者对核内β-catenin信号的抑制作用；NF-κB通路中CCN1蛋白处理可显著增强IκB和IKKα的磷酸化并促进NF-κB p65核转位；MAPK通路中KRAS活化可直接通过RAS结合域招募PI3K的p110催化亚基到质膜继而触发AKT信号。JAK2/STAT5通路则直接与PI3K的p85α调控亚基相互作用来调节乳腺细胞的生存和凋亡。TGF-β信号在乳腺癌中通过AKT磷酸化转录因子Twist1促进TGF-β分泌，形成的正反馈环进一步放大了AKT的活化水平。
PIK3CA突变广泛分布于消化系统（肝癌约4%～6%、结直肠癌约30%、胃癌、食管鳞癌）、生殖系统（乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌）、呼吸系统（非小细胞肺癌约5%～8%）及神经系统肿瘤中。在机制层面该通路通过调控上皮-间质转化、Warburg效应介导的代谢重编程、肿瘤血管生成、免疫逃逸以及药物抵抗等关键过程驱动肿瘤进展。在治疗方面研究盘点了已进入临床的各类抑制剂，Pan-PI3K抑制剂Copanlisib和Buparlisib、PI3Kα选择性抑制剂Alpelisib和Inavolisib、PI3Kδ抑制剂Idelalisib和Leniolisib、PI3Kγ抑制剂Eganelisib、PI3K-mTOR双靶点抑制剂Apitolisib和Gedatolisib以及AKT抑制剂Capivasertib和MK-2206均在各自适应证中展现出不同程度的抗肿瘤活性。耐药性的产生和系统性毒副作用（高血糖、腹泻、皮疹、转氨酶升高等）仍是制约临床获益的核心障碍，未来需要发展突变选择性抑制剂和优化联合治疗策略。
READING
BioPeers
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
