肿瘤免疫治疗性抗体临床药理学介绍｜免疫复杂性读书会第19期

导语

免疫检查点抑制剂（ICIs）开启了肿瘤免疫治疗的普及时代，使得晚期癌症获得了长期控制的机会。在ICIs出现之前，不可手术的晚期实体瘤极难获得长期无瘤生存。以不可手术的晚期实体瘤的5年生存率统计，非小细胞肺癌从低于4%提高到20%以上；肾癌从低于14%提高到25%以上；黑色素瘤从低于10%提高到43%以上。如何继续提高肿瘤免疫治疗效果，对原有抗体做工程优化是一个重要手段和方向。本期读书会为免疫复杂性读书会第19期，中山大学附属肿瘤医院李苏教授将在本期解读肿瘤免疫治疗抗体药物的药理作用机制，以助力临床肿瘤免疫治疗优化方案设计。

集智俱乐部联合广州市荔湾中心医院秦健勇医生、四川大学生物医学工程学院敖平教授、天津工业大学数学科学学院雷锦志教授、中山大学附属肿瘤医院张晓实教授以及中国科技大学生命科学院博士生秦晓玉共同发起，以免疫学为具体场景，以复杂科学为方法论，试图整合范式转型与理论构建、机制研究与数理建模、药物研发和临床实践以肿瘤免疫治疗为核心问题探讨21世纪生命科学认知范式转型的关键细节。

自2026年4月13日启动，每周一晚19：30-21：30进行，持续时间预计26周。欢迎对肿瘤免疫学、系统生物学、复杂网络与数学生物学交叉领域感兴趣的朋友加入！

报告简介

从药物作用机制角度系统介绍了双特异性抗体（双抗）的药理机制与临床应用。双抗可同时结合两个不同抗原或同一抗原的两个表位，主要分为免疫细胞定位类、免疫细胞激活类和信号通路阻断类三大类型。文章以卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）和依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）为代表，剖析了双抗在克服耐药、增强亲和力方面的优势，也直面了共用Fc段导致的毒性、免疫原性及半衰期限制等挑战。进而引出艾托组合抗体（QL1706）通过2:1固定比例、不同IgG亚型和差异半衰期的创新设计，实现疗效与安全性的平衡。最后展望了三抗、四抗等多特异性抗体的发展趋势，指出多靶点抗体是突破肿瘤异质性和免疫单药局限的重要方向。

分享大纲

一、双抗的药理学基础

• 定义：一个抗体分子结合两个不同抗原或同一抗原的两个表位，全球已批准15款

• 三大作用类型：

• • 聚集/定位免疫细胞类（如CD3×CD19）

  • 激活免疫细胞类（"踩油门"OX40/4-1BB等，"去刹车"PD-1/CTLA-4等）

  • 阻断肿瘤发展相关信号

• 相比单抗的优势：克服耐药、增强结合强度与特异性、减少脱靶

• 固有局限：重轻链错配风险、免疫原性增加、共用Fc段导致药理冲突

二、代表性PD-1/CTLA-4双抗：卡度尼利单抗

• 结构：四价IgG1双抗，PD-1结合域来自派安普利单抗，CTLA-4结合域以scFv经Gly4Ser接头融合至重链C端

• 机制特点：双靶点同时存在时解离速率慢5.95倍，亲和力显著提升

• 临床数据：宫颈癌ORR=32%，3-4级不良事件约30%

• 核心问题：共用Fc段无法实现亚型优选；半衰期短，需每2周给药

三、PD-1/VEGF双抗：依沃西单抗

• 结构：Tetrabody技术构建的四价双抗

• 协同效应：与VEGF-A形成复合物后，对PD-1的亲和力提升18倍以上

• 生物学活性：抗PD-1活性与派安普利相当，抗VEGF活性与贝伐珠单抗相当

四、下一代方案：艾托组合抗体（QL1706）

• 本质：PD-1单抗（艾帕洛利，IgG4）+ CTLA-4单抗（托沃瑞利，IgG1 R255K突变）按2:1固定比例组合

• 三大创新：

• • 亚型灵活：PD-1用IgG4（无ADCC，保留效应T细胞）；CTLA-4用IgG1（有ADCC，清除Treg）

  • 半衰期差异化：CTLA-4单抗经R255K改造后半衰期缩至约1周，降低毒性暴露

  • 同步给药：5mg/kg Q3W，两种单抗同步入血但各自独立药代

• 对比优势：克服双抗共用Fc段的骨架不可优选、半衰期不可调的缺陷

五、多抗的未来发展

• 三抗代表：HPN217（CD3/BCMA/HAS）、SAR442257（CD3/CD28/CD38）等进入临床

• 四抗代表：百利药业GNC系列（PD-L1/CD3/4-1BB/ROR1等）

• 核心价值：在免疫细胞桥接、激活、信号阻断三大机制中多重组合，应对肿瘤异质性

核心概念

• 双特异性抗体（BsAb）：单分子同时靶向两个抗原或表位的工程化抗体，结构灵活，可通过四价、三价或组合形式实现免疫细胞桥接、共刺激或信号阻断，已广泛用于肿瘤免疫治疗。

• T细胞重定向：通过CD3×肿瘤抗原双抗将T细胞物理桥接至肿瘤细胞，绕过TCR特异性直接激活杀伤，代表药物如Blinatumomab，优势为起效快，但易引发细胞因子释放综合征。

• 共用Fc段限制：双抗两个靶点共享同一Fc，导致半衰期一致、亚型不可独立优化，难以兼顾安全性与药效，且重轻链错配风险高，增加生产工艺难度与免疫原性风险。

• 解离速率（Koff）：卡度尼利单抗在双靶点共存时Koff降低5.95倍，结合更稳固，但也导致免疫毒性升高，体现双抗亲和力与安全性之间的平衡挑战，是药效评估关键参数。

• 菊花链式串联：依沃西单抗与VEGF-A形成复合物后进一步增强PD-1结合，协同阻断免疫抑制与血管生成，体现双抗多价协同效应，为联合治疗提供新思路。

• MabPair平台：齐鲁制药技术，可稳定生产固定比例双单抗组合，无错配，实现亚型与半衰期差异化设计，克服传统双抗Fc段限制，提升疗效与安全窗。

• R255K突变：降低CTLA-4单抗与FcRn亲和力，半衰期缩至约1周，减少毒性暴露，提升安全窗，是艾托组合抗体实现PD-1/CTLA-4协同阻断的关键工程化改造。

• 多抗（三抗/四抗）：在双抗基础上增加第三或第四靶点，实现免疫细胞桥接、共刺激与信号阻断多重组合，应对肿瘤异质性与免疫逃逸，代表下一代肿瘤免疫疗法。

主讲人介绍

主讲人：李苏，中山大学附属肿瘤医院临床研究部/机构办公室主任，专长：肿瘤药理。

学术任职：国家食药监督管理局“药物临床试验机构”资格认定检查和复核检查专家；广东药学会理事，中国药学会理事；广东省药学会药物临床试验专委会常委；广东省药理学会药物代谢专委会常委；中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会常委；广东省药理学会治疗药物监测研究专业委员会常委；广东省精准应用学会CRO产业链分会主委。

主要研究方向：抗癌药物的I期临床试验和抗癌药物的临床药理工作。精通抗肿瘤药物药理学和临床药理学的基本理论、专业知识和技术，对抗癌药物的Ⅰ期临床试验的设计、实施、总结以及抗癌药物的临床药理，在临床应用形成独特的优势，同时协助解决抗癌药物剂量浓度及药效之间的关系，以及药物与药物之间的相互作用与临床药理问题和最新的抗肿瘤药物的个体化给药。熟悉药物体内的分析理论和技术，能熟练操作质子吸收光谱仪、高效液相色谱仪、色谱-质谱联用仪、酶标仪等分析设备。

主持多项I期临床药代动力学研究课题：如TQB3525,TQB3139, SM-1, TQB3728, PEP06，DX1002，LH031，Hemey020，ACC006，PEG-SN38，苯达莫司汀，KH903，PEG-恩度，甲磺酸普喹替尼，康普立停，rh-Trail等，并发表60多篇相关文章；开展氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、二氢尿嘧啶脱氢酶、HVA/VMA、舒尼替尼、伊马替尼、帕唑帕尼等的多种抗肿瘤药物临床监测，并发表了多篇相关的文章。开展药物基因多态性与抗癌药物的疗效和毒性的关系；开展了口腔肿瘤发生、发展、转移机制的研究。

参考文献

1. Paul S, Konig MF, Pardoll DM, et al. Cancer therapy with antibodies. Nat Rev Cancer. 2024;24(6):399-426. doi:10.1038/s41568-024-00690-x.

2. Goebeler M E, Stuhler G, Bargou R. Bispecific and multispecific antibodies in oncology: opportunities and challenges[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2024, 21(7): 539-560.

3. Hidalgo-Filho C M, Santo V, Gariazzo E, et al. Overcoming Primary and Acquired Resistance to Immunotherapy in Non–Small Cell Lung Cancer: Mechanisms, Challenges, and Emerging Strategies[J]. Journal of Clinical Oncology, 2026, 44(19): 1833-1844.

4. Wolchok J D, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, et al. Final, 10-year outcomes with nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma[J]. The New England journal of medicine, 2024, 392(1): 11.

读书会在做什么

免疫复杂性读书会，从2026年4月13日开始，每周一晚19：30，连续半年，聚焦免疫复杂性主题。

读书会主题划分为三个模块：

【导言】生命科学范式漫谈

由资深生命科学研究者朱景德教授激情畅谈复杂系统范式对于生命科学研究的意义。

【机制解读篇】

由中国学者敖平教授介绍基于普适的达尔文演化力学这个第一性原理发展起来内源性网络理论在理解复杂生命现象中的应用；这部分的整体架构是以EVO-DEV-ECO框架展开的，邀请国内研究免疫机制演化和发育的顶尖团队，分享他们的研究成果。同时对免疫机制的核心问题如免疫代谢、T细胞功能调控网络、神经-免疫的对话由长期关注此问题的资深学者展开探讨。

范式转换需以方法论为基础，由在此领域深耕的青年才俊介绍干湿结合的生物学机制研究方法，免疫稳态与免疫韧性是免疫健康的主旋律，我们也尝试基于复杂科学视角尝试对其进行解读……

【数理建模篇】

数学本质上是一种对认知进行准确描述和具有很强逻辑性的语言，由通用的数学符号体系建立起来的数学语言作为科学基础的工具为人类深化对自然界的认知起了不可或缺的作用，数学在不断演化中发展，同时不断拓展着人类的认知边疆。

不少物理学家都曾感叹数学不可思议的有效性，数学，尤其是对称性思想在构建物理学宏伟大厦的过程中是不可缺少的工具。数学在科学发展史上的巨大作用，使得科学家们又尝试以数学工具介入对生命现象的探索，但又难免惆怅：喟叹其不可思议的无效性。

癌生物学家 Robert Weinberg 提出“数学能否帮助人们理解生物系统复杂行为的合理性”这样一个极具挑战的问题。应用数学家林家翘先生提出“20世纪的应用数学聚焦于物理学问题，21世纪的应用数学数学应致力解决生物学问题”，预示了数学与生命科学交叉融合的重要性。在数理建模篇，将由国内一流的数学生物学团队介绍他们在这一领域的探索，侧重于肿瘤免疫相互作用的数学建模，尝试通过机理与数据驱动相结合的研究手段，采用微分方程组(随机或确定性)并结合随机模拟来描述肿瘤免疫响应的动力学演变过程。

虚拟细胞在当前AI高歌猛进的时代背景下似乎成了时代的宠儿——2026年伊始，最小人造细胞JCVI-syn3A的数字克隆取得新的进展——虚拟细胞精确复现了细胞分裂动力学周期和关键事件。虚拟细胞是理解生命现象的前沿领域，被寄希望应用于药物研发和临床药理学领域。本次读书会邀请到了首届全球虚拟细胞大赛冠军团队百图生科技术副总监郭玉成博士，他将对该次突破性虚拟细胞建模的技术路线进行解读，郭玉成博士目前已经着手在实验室复现此次虚拟细胞的动力学过程。

【工程技术篇】

这一模块将从国药之光康方生物双抗类药物的研发实践开始，讨论免疫调节工具研发的工程实践，药物的临床验证和优化使用情况。最后聚焦到临床痛点，宿主治疗响应的评估与监测，提高药物有效率的联合治疗和系统管理策略。

模块的设计初衷是希望通过系统回顾双特异性抗体的研发逻辑、PD-1抑制剂的临床药理、免疫紊乱的抗炎治疗、情绪应激与免疫应答之间的机制，结合几个具体的典型案例，来讨论：

宿主免疫对治疗响应的监控与控制，

如何优化肿瘤免疫联合治疗方案？

进而在本模块跨学科讨论的基础上回归到第一性原理，探讨新生物视角下临床困境的出路和科学探索方向。

【总结】

由在肿瘤免疫学领域深耕20余年的张晓实教授主持讨论，主题是“提高肿瘤免疫治疗应答率的联合用药策略和系统管理框架”。

时间信息

22026年8月31日（周一）晚19:30-21:30，腾讯会议线上进行，感兴趣的朋友扫码报名加入免疫复杂性读书会后，可进入学员群进行交流。

报名读书会：

「免疫复杂性读书会：范式、理论与工具」

，是一个以免疫现象为核心场景，以复杂科学为方法论，试图整合机制研究、数理建模、研发和临床实践问题来思考21世纪生命科学认知范式转型的跨学科研讨社群。

讲者们来自各自领域的一线前沿，将基于自己长期的工作积淀与思考展开演讲，同时提供精要的参考文献。

本读书会将围绕一个临床问题——如何优化以免疫治疗为中心的控瘤策略？——来展开讨论。

试图以范式思考与理论建模视角，回归到第一性原理的起点，去重构认知框架，激发对话与洞见。

发起人团队认为，将免疫系统视为动态复杂适应性网络，基于认知范式思考肿瘤免疫治疗的瓶颈——或能对当前免疫治疗的困境有所突破，构建出一套有效的联合治疗原则性框架，为临床实践提供指引。

扫描海报中二维码报名参加读书会

报名方式

第一步：微信扫码填写报名信息。

第二步：填写信息后，付费报名。如需用支付宝支付，请在PC端进入读书会页面报名支付：

第三步：添加运营助理微信，拉入对应主题的读书会社区（微信群）。

PS：

我们鼓励围绕系统肿瘤免疫学、系统生物学、复杂网络与数学生物学及相关具体问题的深入探讨。为保证讨论质量，请避免发表脱离本期读书会主题、缺乏实证基础或过于空泛的哲学思辨类内容。

若讨论内容明显偏离主题，经主持人提醒后仍未调整，为维护整体学习环境，我们将不得不将该成员请出讨论群，并根据其实际参与进度，对未参与部分按比例办理退费。

感谢您的理解与配合，让我们共同营造一个专注、深入、有收获的共学空间。

加入社区可享核心资源

成为会员即可解锁完整学习生态，包括：线上实时问答、全部课程录播回看、独家资料共享、高质量社群交流、第一手信息同步，以及通过参与共创任务获取积分等权益。

特色退费与激励机制

我们提供以下两种途径，让您的投入获得实际回馈：

1. 任务达标退费路径
   

   认领并合格完成任意三期字幕任务，即可退还全额报名费，并额外获得集智专属周边奖励。

2. 运营成长激励路径
   

   合格完成一个字幕任务后，可申请成为运营助理。在读书会项目顺利结项后，将退还学费。表现优异者，还有机会获得额外的奖学金。