成果再登Nature，首次看清人体400多种 “细胞标签” 的“总闸门”

如果把细胞比作一个人，最外面那层“细胞膜”就像一件“外衣”，上面镶着各种“徽章和标签”，也就是糖鞘脂，细胞靠它们彼此辨认、传递信号。人体内糖鞘脂多达400余种，却都出自同一个“生产起点”：一种叫UGCG的酶，像一道总闸门。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10927-4

北京时间8月26日，徐华强教授/吴灿荣副研究员团队在《自然》杂志发表题名为"Primate-specific regulation of the human glycosphingolipid gatekeeper UGCG"——人源糖鞘脂"看门酶"UGCG的灵长类特异性调控的研究论文。首次拍下这道“闸门”工作时的分子照片，还发现一个只有灵长类（包括人类）才有的精巧“开关”。该研究也是课题组2026年发表的第三篇Nature研究论文。

它为什么重要？

我们的身体由数十万亿个细胞组成，每个细胞的最外层是一层薄薄的“细胞膜”，就像给细胞穿上的一件外衣。这件外衣并非光板一块，上面镶嵌着各种分子，其中一大类就是“糖鞘脂”（glycosphingolipids）。可以把它们想象成外衣上五颜六色的徽章和标签：不同细胞挂着不同标签，靠这些标签互相辨认、“握手”、传递消息。它们参与细胞的识别与黏附、信号传导，以及神经系统和免疫系统的正常运作。

人体内的糖鞘脂多达400余种，结构千变万化，但都以同一种叫“神经酰胺”（ceramide）的分子作为“骨架”，再像搭积木一样接上不同的糖，一步步变化出来。一旦这套“标签系统”出了乱子，就可能引发疾病——糖鞘脂代谢异常与多种人类疾病相关，包括戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病等“溶酶体贮积病”，也与帕金森病等神经退行性疾病、代谢性疾病和肿瘤密切相关。

UGCG扼守着整条生产线的唯一入口。对某些因糖鞘脂“堆积”致病的患者，抑制UGCG、从源头减少产量就能缓解病情，这类“底物减少疗法”已有多个药物获批或进入临床试验。

难在哪儿？

UGCG如此重要，科学家却长期看不清它怎么干活。它个头不大，嵌在膜里，很难研究。更棘手的是，两种原料“性格”完全相反：一种溶于水，待在细胞质；另一种是油性的，藏在膜中。怎么把两种“井水不犯河水”的分子凑到一起？一直没有答案。这一次，团队借助“冷冻电镜”技术等手段，捕捉到人源UGCG在8种工作状态下的高分辨率结构，系统回答了上述问题（图1）。

图1. UGCG的功能与整体结构。UGCG位于高尔基体膜上，把UDP-葡萄糖上的葡萄糖转移给神经酰胺，生成葡萄糖基神经酰胺（GlcCer）——400多种糖鞘脂的共同前体；图中还标出三种代表性抑制剂药物（米格鲁特miglustat、依利格鲁司他eliglustat、ibiglustat）。研究解析了UGCG在多种工作状态下的冷冻电镜结构，并揭示了它此前未知的跨膜结构。

难题一：

水里和油里的原料怎样相遇？

结构显示，UGCG用几段跨膜螺旋锚定在膜上，催化中心恰好停在细胞质和膜的交界处，由此形成两条进料通道：水溶性的UDP-葡萄糖从细胞质一侧进入亲水口袋，油性的神经酰胺从膜内侧“横向”滑入疏水通道，两条通道在催化中心汇合，完成“空间对接”。

难题二：

“化学搬运”到底靠不靠金属离子？

很多同类酶需要镁、锰等离子“搭桥”，UGCG却不走这条路，即便在含镁环境里也找不到任何金属。它靠三个带正电的精氨酸残基，像“正电摇篮”一样兜住带负电的磷酸基团，由关键残基D236“激活”神经酰胺。实验证实，加不加金属，效率都差不多。

难题三：

细胞膜本身也会“插一脚”？

既然UGCG就住在膜里，那么周围的“油脂邻居”会不会影响它干活？研究者发现，一种叫磷脂酰丝氨酸（PS）的膜脂能明显改变UGCG的活性，它会挤进神经酰胺本该走的通道，形成“占着位置却不干活”的状态，像踩了一脚“刹车”。对这类“住在膜里”的酶来说，局部膜脂成分可能就在调节糖鞘脂合成速度。

研究还有意外之喜!

在高度保守的核心机制之外，研究还带来惊喜：一个具有物种特异性的调控元件。催化口袋附近有个叫Y196的残基，会随工作状态“翻转”：糖原料结合时它翘起来、部分挡住通道；脂原料结合时又转下去、让出空间，像一道会开合的“门闩”。

更有意思的是进化线索。哺乳动物演化中，这个位点从较小的丝氨酸逐渐变成较大的酪氨酸，并在灵长类中稳定保留。实验显示，把人的Y196换回丝氨酸，酶反而对神经酰胺更“亲和”、反应更快，说明这道“门闩”平时起着“限流”的作用（图2）。

图2. 灵长类特有的“门闩”Y196。a不同状态下Y196的构象翻转：结合UDP-葡萄糖时向上、相对关闭，结合神经酰胺时向下、打开。b哺乳动物中该位点由丝氨酸(S)变为酪氨酸(Y)的进化分析，显示灵长类中Y196的高度保守。c、d把Y196换成丝氨酸(Y196S)后，酶对神经酰胺的亲和力提高、反应速率加快，印证其“限流”和调节作用。

需要澄清的是，“灵长类特有调控”不是说灵长类用了不同的合成路线，核心催化化学各物种都一样。它指的是一种更精细的进化调控：在不改变基本反应的前提下，灵长类靠这一个残基的差异，微调了口袋的形状和酶的工作节奏。

研究有哪些意义？

UGCG不但是研究对象，也是经临床验证的药物靶点。团队解析了它与多种代表性抑制剂结合的结构，发现这些药都能减少产物生成，但“下手”位置不同：依利格鲁司他和ibiglustat主要堵住神经酰胺进入的疏水通道，米格鲁特则结合在更靠近糖的一侧。这对新药设计很有意义。过去开发这类抑制剂主要靠大量筛选和试错；如今有了高分辨率“药物—酶”结构，可以直接比较不同药物的结合方式，设计出药代动力学、组织分布和适应证各不相同的新药。

图3. UGCG“工作循环”及药物抑制机制的示意模型。基于多种工作状态的结构与实验提出：UDP-葡萄糖从细胞质进入、神经酰胺从膜内侧向进入，伴随Y196区域的开合完成糖基转移，生成UDP和葡萄糖基神经酰胺并分别释放。图中绿色标示的状态为基于实验结构的推测，而非直接解析；原料结合与产物释放的先后顺序仍待确定。

综合所有状态的结构和实验，研究者提出了UGCG完整“工作循环”的模型（图3）。从数百种复杂糖鞘脂往回追溯，合成最终都汇聚到UGCG催化的这一步“起点反应”。这项研究第一次为UGCG搭起完整的结构与机制框架，也把糖鞘脂合成、膜脂环境、进化调控和药物作用机制统一到同一个分子体系里，为理解人体糖鞘脂“稳态”、以及针对相关疾病开发更精准的干预手段，打下了新的基础。

瑞金医院医药结构生物转化中心徐华强研究员，上海科技大学生命科学与技术学院蒋轶研究员，瑞金医院医药结构生物转化中心吴灿荣副研究员为论文的共同通讯作者；瑞金医院医药结构生物转化中心吴灿荣副研究员，上海科技大学生命科学与技术学院金三珊博士研究生为论文的共同第一作者。

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编辑丨祁洁