慢乙肝功能性治愈：拨开数据迷雾，看清真实价值

随着“功能性治愈”（Functional Cure, FC）概念的深入人心，慢性乙型肝炎（CHB）患者对实现HBsAg清除、安全停药的期待日益迫切[1]。近年来，聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）联合核苷（酸）类似物（NAs）治疗所取得的HBsAg清除数据，在各大肝病学术会议上屡屡亮相，让无数患者燃起了“告别乙肝”的希望。

然而，当“治愈”的曙光初现，我们更需以严谨的科学态度，理性审视这些数据背后所蕴藏的机遇与挑战。本文旨在通过对系列临床研究的深度剖析，探讨在不同基线人群中实现功能性治愈的潜力与局限，并展望新型靶向药物带来的突破与亟待解决的临床难题，以期为临床决策提供客观依据。

干扰素联合策略：优势人群中的突破与现实困境

近年来，以干扰素为基础的慢乙肝治疗策略在特定人群中取得了令人鼓舞的进展。多项大型研究一致表明，基线HBsAg水平是决定干扰素疗效的最关键因素。

• 优势人群中的突破性数据

从早期的普通IFN到聚乙二醇干扰素，再到联合NAs的策略，围绕干扰素的研究不断探索其最适宜的适用人群。对于经NAs治疗后HBsAg已处于低水平的患者，干扰素联合方案展现了清除表抗的明确潜力。

珠峰项目（Everest Project）作为迄今全球规模最大的干扰素治疗真实世界研究，已发表的数据显示，其纳入15,896例接受NAs治疗、HBsAg≤1500 IU/mL且HBV DNA检测不到的HBeAg阴性CHB患者。结果显示，在符合方案集（PPS）人群中，NAs转换或加用Peg-IFN治疗48周，HBsAg清除率达33.8%[2]。当基线HBsAg降至≤100 IU/mL的极低水平时，清除率进一步提升至53.6%，证明了干扰素在特定亚组中的临床价值。

此外，发表于2024年AASLD年会的一项III期RCT（NCT04846491）进一步验证了干扰素联合方案的疗效[3]。该研究纳入367例NAs经治患者及105例初治患者（HBeAg<10COI，HBsAg≤1500 IU/mL），随机接受Peg-IFN（180μg/周）联合TDF或TDF单药治疗。第168周（治疗144周+停药随访24周）Peg-IFN 联合TDF治疗组的HBsAg清除率达31.4%，显著优于单药组的0.8%（P=0.0034）；且获得清除的患者中，停药24周的维持率超过90%，确认了干扰素在筛选人群中的持续应答潜力。

• 不可忽视的现实局限——基线偏倚与耐受性

当我们谈论“30%清除率”时，必须清醒地认识到：即便是历经多年、样本量巨大的研究，其数据依然植根于经过严格筛选的特定人群，并非所有CHB患者的平均水平。

局限一：入组基线的选择偏倚。已发表的数据显示，珠峰项目在23,412例筛查患者中，因个人因素、疫情影响或数据质量不达标等原因，最终有15,896例纳入分析，相当比例的患者被排除在外，其疗效数据能否外推至总体CHB人群需审慎考量[2]。更为关键的是，上述所有研究的入组标准均将HBsAg限定在1500 IU/mL以下。其中，珠峰项目FAS人群平均基线HBsAg为377.9 IU/mL，PPS人群为364.7 IU/mL[2]；III期研究入组患者的平均基线HBsAg为2.32~2.44 log10 IU/mL（约208~275 IU/mL）[3]——均为经NAs治疗后HBsAg已处于较低水平的患者。然而，在中国CHB感染者中，大量NAs经治患者的HBsAg水平远高于此阈值[4]。对于这部分“高HBsAg”人群，干扰素联合方案的疗效尚缺乏充分证据。珠峰项目结果也显示，在48周实现HBsAg清除的患者中，约67%来自基线HBsAg<100 IU/mL，基线HBsAg >500 IU/mL者获益有限（<13%）[2]。

局限二：不良反应带来“耐受性”和治疗中断的挑战。珠峰项目（FAS人群）显示，NAs转换或加用Peg-IFN治疗后，任何级别不良事件（AE）发生率高达97.3%，≥3级严重AE发生率为22.4%，因AE停药率为5.6%（主要原因为中性粒细胞减少和血小板减少）[2]。Anchor研究同样显示，Peg-IFN+ETV组治疗相关AE发生率为95.2%，而ETV单药组仅为17.3%[5]。常见不良反应包括发热（78.3%）、乏力（61.5%）、中性粒细胞减少（51.8%）、脱发（24.1%）等，显著影响患者生活质量[5]。APASL 2026年会发布的一项中国慢乙肝患者需求调研也显示，患者对Peg-IFN不良反应的耐受度评分仅为3.2分（满分5分），常被描述为“难以忍受”[1]。安全性与耐受性已成为制约Peg-IFN广泛临床应用的重要瓶颈。接近全人群的不良事件发生率叠加较差的主观耐受体验，使干扰素治疗在真实世界中面临“疗效可及、体验难忍”的困境——相当比例的患者或因不耐受而中止治疗，或因畏惧不良反应而放弃治疗，这既是干扰素策略难以回避的固有短板，也是亟待更安全、更易耐受的新疗法去填补的另一项未满足需求。

CHB新型靶向抗病毒药物带来的希望与未竟之路

在诸多CHB新型靶向抗病毒药物中，Bepirovirsen是目前进展最快的反义寡核苷酸（ASO）类药物[6]，也是首个以功能性治愈为主要终点进入III期临床研究的ASO类药物[6,7]。与干扰素的“广谱免疫调节”机制不同，Bepirovirsen可靶向全部 HBV RNA 转录本，抑制包括HBsAg在内的所有病毒蛋白合成，从源头上降低病毒抗原负荷；此外，Bepirovirsen可通过结合并降解pgRNA，减少HBV DNA生成；同时促进免疫应答恢复——这一“减少病毒蛋白、降低病毒DNA水平和免疫恢复”的三重作用机制，为其覆盖更广泛的CHB人群奠定了生物学基础。

Bepirovirsen临床价值也获得了全球多区域监管机构的高度认可：8月24号率先在日本获批；在美国，已先后获得美国食品药品管理局（FDA）快速通道、优先审评和突破性疗法认证；在中国，亦被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗药物品种及优先审评审批程序。

• 突破：B-Well试验带来的确定获益

B-Well 1和B-Well 2是两项设计完全相同的III期随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入包括中国在内的29个国家的1,838例接受稳定NAs治疗、100 IU/mL [7,8]。值得强调的是，B-Well研究入组患者平均年龄约50岁，平均基线HBsAg为952-955 IU/mL，其中HBeAg阳性患者占比为8%。尤其值得关注的是中国人群的亚组数据，分析结果显示在基线HBsAg ≤ 3000 IU/mL者的功能性治愈率为24%；基线HBsAg ≤ 1000 IU/mL者则高达35%[7]，均优于全球人群的相应数据，提示Bepirovirsen在中国这一全球CHB疾病负担最重的国家——可能具有更为突出的疗效趋势。

图1 第72周时，基于不同国家/地区人群分组的功能性治愈率[7]

安全性方面，Bepirovirsen的不良反应谱与既往研究一致，最常见的不良反应为注射部位反应（未报告严重注射部位反应）[7,8]。其安全性特征与干扰素治疗的高不良反应发生率形成鲜明对比。此外，研究观察到HBsAg水平下降与ALT一过性升高之间存在相关性[8]，这一现象可能提示免疫介导的清除机制，与ASO“降低病毒抗原负荷、恢复宿主免疫应答”的作用机制相印证，其临床意义值得进一步探索。

• 未来可期：尚待解决的临床难题

在Bepirovirsen已确认的确定性获益之上，围绕功能性治愈发展的更多探索令人期待。首先，适用人群边界的持续拓展。B-Well试验已覆盖HBsAg上限达3000 IU/mL的更广人群，展现了其相较于干扰素的更大适用潜力。但HBsAg＞3000 IU/mL更高表抗负荷的人群如何实现“普适性治愈”的愿景，目前仍无明确数据。

其次，组合治疗策略的优化。未来“Bepirovirsen+Peg-IFN或其他免疫调节剂”的“组合拳”能否进一步提升功能性治愈率，最佳联合方案、用药时序及疗程正有待系统探索。

此外，疗效的长期持久性。B-Well试验随访至第72周[7,8]，而获得FC的患者能否在停药3年、5年后依然维持HBsAg清除，仍需更长时间的随访数据予以证实。这也将由正在进行的III期B-Sure试验给出答案——该试验计划对受试者实施最长33个月的额外随访，旨在全面评估Bepirovirsen的长期安全性及疗效持久性，其结果值得密切关注[9]。

结语

干扰素作为临床应用数十年的经典药物，其丰富的循证医学证据和真实世界数据，构成了我们制定治疗策略的坚实基石。我们既要肯定干扰素在特定低HBsAg优势人群中的价值，也要正视其高不良反应发生率及严格入组标准所带来的现实局限。与此同时，ASO等新型靶向药物的III期数据，尤其是其在中国人群中表现出的显著疗效，为攻克CHB提供了新的有力武器。

展望未来，临床决策应坚持“入组人群特征—疗效终点—安全性结局”三者并重的评价体系。对于低 HBsAg 优势人群，干扰素联合方案仍是现阶段可靠的治疗手段；ASO 等新型药物则为患者带来治愈率更高、安全性更优的治疗新选择。而对于高HBsAg患者，不应盲目追求干扰素治疗，而应寄希望于ASO及其联合疗法的进一步突破。精准定位适用人群、个体化评估风险与获益，是现阶段迈向功能性治愈的理性路径。

参考文献：

[1]Jie Xu,et al.Understand Current Treatment Experience, Unmet Needs, and Attitudes Toward Functional Cure Among Chinese Patients With Chronic Hepatitis B.APASL 2026 poster 1282.

[2]Chan Xie,et al.Clin Gastroenterol Hepatol. 2026 Feb 2:S1542-3565(26)00057-1. doi: 10.1016/j.cgh.2026.01.029.

[3]Wang G,et al. AASLD 2024. P0125.

[4]陈姝延,等. 中华肝脏病杂志. 2025;33(1):34–40.

[5]Di Wu,et al.Hepatol Int. 2026 Feb;20(1):31-45.

[6]潘琳烨,等.临床内科杂志.2025,42(9):705-709.

[7]Lim SG .Clinically meaningful rates of functional cure in virologically suppressed patients with chronic hepatitis B infection treated with bepirovirsen: B-Well Phase 3 Trials.EASL 2026.oral slides.

[8]Hou Jinlin，Lim SG, Buti Maria,et al.N Engl J Med. 2026 Jun 25;394(24):2395-2406.

[9]王福生,等.中华肝脏病杂志.2025;33(12):1199-1206.

撰写：Libin

审校：Hong

排版：Zelda

执行：Zelda

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