治疗初期ctDNA的动态变化对于晚期ER+/HER2-乳腺癌的预后意义

引言

雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体２阴性（ER+/HER2−）晚期乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，尽管内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是该类患者的一线标准治疗方案，但耐药问题几乎不可避免。在治疗初期，临床医生往往难以区分哪些患者将获得良好应答，哪些将快速进展。传统影像学评估（RECIST）虽是不可或缺的工具，但其无法提供实时的分子层面信息，且通常在治疗开始后数周至数月才能进行首次评估。

循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态监测作为一项新兴的液体活检技术，能够通过微创血液检测实时反映肿瘤的分子应答。目前，已有研究证实其在多个瘤种及适应症中兼具预测及预后价值。然而，关于ctDNA动态变化在ER+/HER2−晚期乳腺癌中的预后价值尚未得到充分验证。近期发表于 Annals of Oncology的一项研究，基于Ⅲ期PADA-1试验的患者样本，系统评估了治疗初期ctDNA动态变化的预后意义，为ctDNA作为临床预后生物标志物提供了重要证据。

研究方法

本研究为PADA-1试验的事后分析。PADA-1是一项Ⅲ期、开放标签、多中心随机试验，纳入1017例接受芳香化酶抑制剂（AI）联合哌柏西利治疗的ER+/HER2−晚期乳腺癌患者，旨在评估在检测到ctDNA ESR1耐药突变上升时转换内分泌治疗的临床价值。

本研究针对PADA-1试验中的369例患者，在基线（治疗前）和治疗第2周期第1天（中位28天）两个时间点的配对血浆样本，采用497基因二代测序（NGS）对游离DNA（cfDNA）进行检测，分析纳入的遗传变异可能为体细胞来源的编码突变，评估ctDNA的动态变化及其与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关联。

图1 研究设计

研究结果

• ctDNA检出率：

• 在369例患者中，92%（339例）在至少一个时间点呈现ctDNA阳性，79%（293例）在至少一个时间点检出驱动基因体细胞突变。

• 基线时，在334例（91%）患者的339个不同基因中检测到2,003个可能的体细胞突变。其中，288例（78%）患者的101个基因中存在767个（38%）驱动突变。患者的中位突变数为4个，中位驱动突变数为2个。

• 基线时最常见的驱动基因突变：主要包括PIK3CA（38%）、TP53（20%）、CDH1（16%）、GATA3（9%）、MAP3K1（7%）、ARID1A（6%）和PTEN（5%）（图２），与TCGA乳腺癌组织测序数据高度一致。

图２基线时与治疗期间常见基因VAF分布

• 基线ctDNA特征的预后价值：平均变异等位基因频率（VAF）每增加1%，PFS的HR为1.07（P<0.001），OS的HR为1.08（P<0.001）；驱动基因突变数量每增加1个，PFS的HR为1.13（P<0.001），OS的HR为1.16（P<0.001）。

• 基线ctDNA的VAF分层分析：

• 无ctDNA检出、ctDNA水平<1%、1%–5%和>5%的四组患者中位PFS分别为未达到、31.9、23.1和16.5个月（P<0.0001）（图３）

图３依据基线VAF分布绘制的PFS曲线

• 按驱动基因突变数量分层结果显示：0、1–3、≥4个驱动基因突变的患者中位PFS分别为37.0、24.1和17.9个月（P=0.00021）（图４）。此外，在多变量分析中，基线平均VAF和驱动基因突变数量均与PFS和OS独立相关。

图４依据基线时体细胞驱动突变数量分层的PFS曲线

• ctDNA特征的动态变化及其预后价值

• ctDNA动态变化特征：患者体细胞突变的平均VAF从基线到治疗中显著下降（中位1.78%，IQR 0.67-4.15 vs. 中位0.41%，IQR 0.11-0.82，P＜0.0001）。

• 根据驱动基因VAF动态变化的分层分析：低水平稳定型（两时间点VAF均<0.5%，26%）、下降型（基线>0.5%降至<0.5%，43%）和高水平稳定/上升型（治疗中仍≥0.5%或上升，31%），中位PFS分别为33.8、28.5和14.3个月（P<0.0001）（图５）。

图５依据驱动基因VAF动态变化分层的PFS曲线

• ctDNA特征的动态变化对PFS和OS的预后意义：驱动基因VAF在两类时间点均>0.5%的数量与PFS（HR 1.39）和OS（HR 1.51）显著相关。VAF上升的驱动基因突变数量也与PFS（HR 1.31）和OS（HR 1.10）显著相关。

• 常见驱动基因的VAF变化：PIK3CA和CDH1的突变检出率从基线到治疗中显著下降（PIK3CA：38%→18%；CDH1：16%→7%）。TP53具有最高的VAF上升比例（27%），且4个新的TP53突变在治疗中出现。此外，多变量分析中，TP53、CDH1、MAP3K1和PTEN的基线VAF和VAF绝对变化均与PFS显著相关。

• 基于ctDNA的风险模型建立与验证：研究者基于基线平均VAF、两时间点VAF>0.5%的驱动基因数量、VAF上升的驱动基因数量，以及7个基因（PIK3CA、TP53、CDH1、GATA3、MAP3K1、PTEN、ARID1A）的基线VAF和VAF变化，构建了ctDNA风险模型。结果显示：

• 在验证集中，低风险组与高风险组的中位PFS分别为34.4个月以及14.1个月（P=0.0008）（图６）。与此同时，该模型在识别PFS<12个月的快速进展患者时，特异性达87%。

图６各个风险组的PFS（左）及OS（右）数据

• 基于ctDNA的模型对临床预测效能提升的价值：

• 首次RECIST评估（中位2.7个月）显示，CR（完全缓解）/PR（部分缓解）和SD（病情稳定）患者的中位PFS分别为24.4和25.6个月，两者几乎无差异；中位OS分别为39.0个月、未达到和17.8个月。这表明，在首次RECIST评估时将患者分类为CR/PR或SD，并不能有效区分该队列患者的预后。

• 此外，结果提示ctDNA模型可独立于RECIST进行预后分层，将ctDNA特征整合入临床模型后，PFS的C-index从59.3%提升至64.7%（P=0.027），OS的C-index从60.3%提升至70.0%（P=0.035），进一步提升了生存期区分能力。

讨论与结论

本研究在接受内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌中，系统评估了初期治疗ctDNA动态变化的预后价值。结果显示，在基线ctDNA特征方面，平均VAF和驱动基因突变数量均是患者预后的独立预测因素。这些简单的变量反映了肿瘤负荷和肿瘤内遗传异质性，两者均为多种肿瘤类型中已知的不良预后标志物。此外，多变量模型（包括预后临床变量）证实了这些ctDNA变量与PFS和OS的独立关联，且在此基础上，ctDNA动态变化提供了有价值的预后信息，包括VAF增加的驱动体细胞突变数量以及在两个时间点VAF＞0.5%的驱动体细胞突变数量均与PFS和OS显著相关。需要特别关注的是，本研究探索了一种结合基线和动态ctDNA特征的ctDNA风险模型，能够对PFS和OS加以预测。将ctDNA特征整合到临床模型中显著提高了生存期区分能力，突出了ctDNA对临床数据在生存预测中的贡献。与此同时，双时间点ctDNA模型（同时纳入基线数据与治疗期间数据）的表现优于单时间点ctDNA模型（仅使用基线数据或仅使用治疗期间数据），充分表明在治疗期间监测ctDNA变化具有重要意义。

综上所述，本研究揭示了在初期治疗中ctDNA的动态变化对ER+/HER2−晚期乳腺癌的PFS和OS具有重要的预后价值。需注意的是，本研究存在一些局限性：一方面，未获得外周血单核细胞或肿瘤组织的配对测序数据，因此通过算法去除了生殖系和克隆性造血变异；另一方面，ctDNA风险模型的预后意义在测试集（111例患者，占队列的30%）中反复评估，未来需要在前瞻性研究中进一步验证这些结果，并推动ctDNA动态监测的标准化和临床实施。

参考文献：

1.Mamann A, . Prognostic significance of early on-treatment evolution of circulating tumor DNA in advanced ER-positive/HER2-negative breast cancer. Ann Oncol. 2025 Nov;36(11):1342-1355.

审批编号：CN-192154

有效期至：2027-08-26

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撰写：Penny

审校：Ninian

排版：Atai

执行：Zelda

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