Sci Adv丨从“蛋白质质量控制”视角揭示脓毒症相关肝功能障碍机制——TG2介导的波形蛋白交联调控肝巨噬细胞炎症

脓毒症是由机体对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，可引发全身炎症反应并累及多个器官。肝脏是脓毒症常见的受累器官，发生肝功能障碍后患者病死率可达约 60% 。然而，其发生机制尚未完全阐明，目前仍缺乏有效的靶向治疗手段。

近日，南京大学医学院附属鼓楼医院重症医学 科虞文魁团队与日本岐阜大学大学院医学系 研究科秦咸阳团队合作，在 Science Advances 发表题为 Transglutaminase 2 regulates vimentin-dependent proteostasis during macrophage activation 的研究论文 ，揭示了脓毒症相关肝功能障碍（ sepsis-associated liver dysfunction ，SALD）发生发展的新机制。

脓毒症是机体对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，可引发全身炎症反应并累及多个器官。据估计，全球每年约有 1,100 万人死于脓毒症，约占全球死亡总数的 20% 。肝脏 是机体代谢调控和免疫应答的重要器官 ， 也 是脓毒症常见的受累器官。脓毒症相关肝功能障碍（ SALD ）发生后，患者病死率可达约 60% 。然而， SALD 的发生发展机制尚未完全阐明，目前仍缺乏有效的靶向治疗手段。

巨噬细胞是介导脓毒症肝脏炎症反应的重要免疫细胞。受到脂多糖 （ LPS ） 等细菌成分刺激后，巨噬细胞激活并释放 TNF 、 IL-6 、 IL-1β 等促炎细胞因子，过度的炎症反应可进一步加重组织损伤。然而，针对单一炎症因子的干预策略在临床研究中疗效有限，提示脓毒症炎症反应 受多层次调控 。因此， 阐明 巨噬细胞炎症反应的关键调控机制，对于深入理解 SALD 的发生发展具有重要意义。

研究团队长期聚焦蛋白质交联酶转谷氨酰胺酶 2 （ TG2 ）的功能及其病理作用。前期研究发现， TG2 介导的蛋白质交联参与肝脏疾病的发生发展，其酶活性在脓毒症小鼠肝脏巨噬细胞中显著升高。然而， TG2 如何调控巨噬细胞炎症反应，其关键作用底物及分子机制仍不明确。近年来，蛋白质稳态失衡被认为与炎症性疾病的发生发展密切相关， 但其在脓毒症巨噬细胞炎症调控中的作用，以及 TG2 与蛋白质稳态之间的内在联系，尚有待阐明。

研究团队首先检测了 LPS 诱导的脓毒症小鼠肝、肺和肾组织中的 TG2 活性，发现肝脏巨噬细胞中 TG2 活性特异性升高。 TG2 抑制剂胱胺干预可显著下调肝脏炎症相关基因表达， 并提高脓毒症 小鼠生存率。此外， SALD 患者肝组织中 TG2 蛋白 表达升高 ， 进一步提示 TG2 在 SALD 发生发展中发挥重要作用。

研究团队发现，在脂多糖（ lipopolysaccharide ， LPS ）刺激下，肝脏巨噬细胞中的转谷氨酰胺酶 2 （ transglutaminase 2 ， TG2 ） 活性增强 ，促进细胞骨架蛋白波形蛋白（ Vimentin ）交联，使其由正常的纤维 状网络 重构为核周 “ 笼状结构 ” 。这种细胞骨架重塑阻碍蛋白酶体向蛋白聚集体募集，抑制炎症信号分子 TRAF6 的降解，进而导致炎症信号持续激活。抑制 TG2 或 Vimentin 后， Rab27a 阳性囊泡介导的蛋白质降解增强，促进 TRAF6 清除并抑制炎症反应。动物实验进一步表明，抑制 TG2 可显著减轻脓毒症小鼠的炎症反应并提高生存率。

为阐明 TG2 调控炎症反应的分子机制，研究团队 对 TG2 交联底物 进行系统筛选 ，鉴定出细胞骨架蛋白波形蛋白（ vimentin ）是 其 重要底物。在 LPS 刺激的巨噬细胞中， TG2 促进波形蛋白交联 及寡聚化 ，使 其由 纤维状网络重构为环绕细胞核的 “ 笼状结构 ” 。 进一步研究发现， 波形蛋白缺失 可显著抑制 炎症因子的，呈现出与 TG2 缺失相似的抗炎表型，表明 TG2 介导的波形蛋白重塑在巨噬细胞炎症调控中发挥重要作用。

深入机制研究发现 ，重构后的波形蛋白 “ 笼状结构 ” 可包裹蛋白聚集体，阻碍蛋白酶体向聚集体募集， 进而破坏 细胞内蛋白质 稳态 。 TG2 或波形蛋白缺失后，蛋白酶体向蛋白聚集体的募集增加，促进炎症信号分子肿瘤坏死因子受体相关因子 6 （ TRAF6 ）的降解， 从而 抑制炎症反应。蛋白质组学分析进一步揭示了由 Rab27a + 囊泡 介导 的蛋白聚集体降解途径，为 阐明 蛋白质质量控制与炎症信号之间的 内在 联系提供了新的机制依据。

基于上述发现 ，研究团队进一步探索了靶向该机制的干预策略。 TG2 抑制剂胱胺与自噬抑制剂氯喹联合应用显示出优于单药治疗的保护作用，并显著 提高 脓毒症小鼠的生存率。上述结果表明， TG2- 波形蛋白轴通过介导细胞骨架重塑和蛋白质稳态失衡，抑制炎症信号分子的降解，进而促进炎症反应持续激活，揭示了 SALD 发生发展的新机制，并为靶向 TG2 及相关通路提供了潜在的干预策略。

本研究从蛋白质稳态调控的新视角揭示了脓毒症相关肝功能障碍的发生机制，阐明了TG2-Vimentin轴通过细胞骨架重塑影响蛋白质质量控制，进而调控炎症反应的分子机制，为深入理解脓毒症相关肝损伤提供了新的理论依据，也为靶向TG2及相关通路的治疗策略开发提供了新的方向。

TG2-Vimentin 轴调控巨噬细胞炎症反应的机制模式图。 TG2 介 导 Vimentin 交联与细胞骨架重塑，引起蛋白质稳态失衡并抑制 TRAF6 降解，进而促进炎症信号持续激活；抑制 TG2 或 Vimentin 可通过 Rab27a + 囊 泡运输 途径促进 TRAF6 清除，从而减轻炎症反应

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea7513

制版人： 十一

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