对话清华魏迪明：把基因合成从“百万级工程”压缩到十万元内，两个人不到三个月完成

搜狐科技《思想大爆炸——对话科学家》栏目第163期，对话清华大学生命科学学院副教授魏迪明。

嘉宾简介：

魏迪明，清华大学生命科学学院副教授。研究领域为DNA纳米科技及其在材料科学与生命科学方面的应用。

• 我们希望MOSAIC在整个技术浪潮里会有一些特点，能给学界或者产业界带来新的可能性。

• 传统路径需要大型团队数年时间和数百万预算，而MOSAIC技术仅需两名研究人员、不到三个月、花费不到十万元。

• 研究就像是火车过隧道，你也不知道隧道有多长，反正是黑的，有时候你看到一点光亮，感觉到隧道尽头了，但其实很多时候那些光是对面来车的头灯。

• PhD就是要走到人类知识的边缘，然后去拓展它，拓宽边界。这种成就感是非常强烈的，如果你在乎这种成就感，你就会不太会在乎失败。

出品｜搜狐科技

作者｜周锦童

走进清华大学生命学院副教授魏迪明办公室的第一眼，你很难把这里和“严谨的PI办公室”联系在一起。

桌子上摆放着各种各样的乐高配件，书架上错落摆放着一些装饰品，还贴着几张色彩明快的画作，整间屋子显得格外鲜活，富有生气。

“都是平时没事儿拼着玩的，找找灵感。”魏迪明笑着解释道。

而这种“非典型”的办公环境，和他接下来要讲的研究一样，都是不太按常理出牌。

一位DNA纳米结构专家的“跨界”之路

近日，魏迪明团队在基因合成领域取得了一项重要突破：他们开发了一种分子自组装的新型基因合成方法。

与传统方法不同，这项MOSAIC技术不需要酶促反应“一步一步”地延伸DNA链，而是把所有片段“全部扔在一起”。更关键的是，这个过程自带“纠错”功能，虽然看起来混乱，但“乱中有序”。

“有人说您的这项研究是DNA合成技术领域从追赶到引领的一个中国样本，您怎么看？”

面对搜狐科技的这个问题，魏迪明笑了笑，“这个怎么说？这个说法其实有一点夸张。但我们确实希望它在整个技术浪潮里会有一些特点，能给学界或者产业界带来新的可能性。”

“我们不是去走progressive的路径，我们是用了一个新的视角，用了他山之石。”魏迪明补充道。

在魏迪明看来，中国工程技术领域有一个普遍现象，“人家有，那我也得有，需要国产替代”。从芯片到AI大模型又到基因合成，很多细分领域都在走“me too”的路线。

“中国人做的往往是一些细节方面的优化，表达更好、训练更好，但是提出全新的方法比较少。”

魏迪明举了一个例子：基因合成领域目前95%以上的工业界方法都基于PCA（聚合酶循环组装），而PCA的核心是PCR——一项1980年代发明的技术。“PCR实在是太厉害了，极难超越，所以大家就没有再去花很大精力开发别的方法，而是继续优化PCR。”

但这也意味着，整个行业被锁在了一套旧范式里。

“我们总是被人家卡脖子，不换一个思维方式，那你永远都被别人卡。”魏迪明引用了一位同事的话，“什么时候我们也能去卡一下别人的脖子？”

正是这种“不想永远受制于人”的念头，使魏迪明选择了一条不同的路。他原本是做DNA纳米结构的，本身并不是PCR专家，也不是传统的基因合成研究者，但这次，他用DNA纳米结构的自组装思路跨界做成了基因合成。

谈及这条“转型之路”是一开始就规划好的，还是逐步演进的结果时，魏迪明引用了乔布斯在斯坦福演讲里的比喻。

“他说得非常明白，you can’t connect the dots looking forward; you can only connect them looking backwards（你无法预先把点点滴滴串联起来；只有在未来回顾时，才会明白它们是如何串在一起的），而我也没有水晶球，没法预测未来。”

魏迪明也解释了DNA自组装，就是利用DNA分子的碱基互补配对和分子识别能力，让DNA分子在特定条件下自发形成有序纳米或微米结构。这个领域最核心的原理就是沃森-克里克碱基配对。“两个东西互补配对，它们就可以配在一起。”魏迪明通俗地解释道。

魏迪明在这个领域深耕多年，他慢慢意识到：这种“一锅烩”的自组装逻辑，或许可以用到基因合成上。传统基因合成是一步一步延伸，而自组装是“一步到位”。

“后来我就想，除了沃森-克里克碱基配对这个很厉害的点，我能不能找点其他的dots（点）？”

于是魏迪明慢慢地往外延伸，找到了更多相关的“点”，比如三连体、四连体、虚拟现实模拟等等，最终他把这些点连到了“核酸的读与写”这两个更大的点上。

可以说，基因合成只是这条延伸路径上的一个可能性，不是预设的终点。他说自己是“想得多做得少的人”，但正是这种持续思考，让他把看似不相关的dots串成了一条新路。

仅需两名研究人员、

不到三个月、不到十万元

那么，这项技术到底厉害在哪里？

如果用最通俗的话来说，传统的DNA合成方法就像搭积木，得一块一块往上垒，而魏迪明的方法像把一堆积木倒进盆里摇一摇，它们自己就拼成了你想要的形状。

传统PCA方法的逻辑是：两段DNA互为模板，在酶的催化下延伸成更长的片段，然后再跟下一段延伸，一步一步，直到拼出完整的基因。这个过程非常清晰、非常可控，但也存在“不可逆错配”的问题。

“比如说你有两段DNA，A和B，酶促反应非常强大，它一碰到就延伸，但如果有一个A'跟A长得差不多，A’就也会和B碰上然后延伸了，那这个就错了，更麻烦的是，这个错误会被固定下去。”魏迪明解释道。

当合成的基因数量不多时，这个问题可能不严重，如果把数以千计的基因合成在一起，那相似序列之间的“交叉反应”就成了大问题。

而魏迪明研究的自组装方法利用杂交反应的可逆性和自纠错特性，可以很好地解决这一问题。只需把所有需要的碎片扔在一起，因为它们之间有多处互补配对，不需要一步一步延伸，而是同时完成组装，一次到位。

不仅如此，传统路径需要大型团队数年时间和数百万预算，而MOSAIC技术仅需两名研究人员、不到三个月、花费不到十万元。

“其实自纠错这个概念在我们这个领域已经不知道说了多少年了，一直就在，但可能它只是没有在合成领域被试一试。”魏迪明如是说。

从最初有这个想法，到论文正式发表，魏迪明团队花了近十年的时间。在这么长的时间里，“黑暗”是常态。

“我觉得研究就像是过火车过隧道，你也不知道隧道有多长，反正是黑的，有时候你看到一点光亮，感觉到隧道尽头了，但其实很多时候那些光是对面来车的头灯。”

在魏迪明看来，这就是科研的常态，不光是实验研究，所有的研究都是在黑暗中摸索。用他的话说，“你会失败100次，你不要以为你会在101次成功。”

谈及为什么还能坚持时，魏迪明画了一个圈：“你看，这个大圈就是人类知识。我们从小学、中学到大学，慢慢走到人类知识的边缘。PhD就是要走到这个边缘，然后去拓展它，拓宽边界。”

“在探索的过程里，你要觉得这个过程非常有意思才行，而且这种成就感是非常强烈的，如果你在乎这种成就感，你就会不太会在乎失败，只不过这种reward它不经常出现。”

他笑称自己是个“理想主义得不得了的人”。但理想主义也不意味着鲁莽，他会告诉学生，“你在做一个挑战性特别高的事情时，但你同时也可以做一个挑战性没那么高的，两条腿走路。”

“不过，最厉害的角色通常会选最难走的路，去冒险，去破釜沉舟，你要有绝对的信念，才能攻克高难度的事情。”魏迪明补充道。

如果受不了“一路黑”，就别做科研

谈到这项技术的应用前景，魏迪明说得最多的一个词是“可能性”。

在AI for Science的浪潮里，蛋白质设计、药物开发、个性化肿瘤治疗都在产生海量的“待验证”需求。传统PCA方法虽然可靠，但效率太低。

“如果你想设计100万个蛋白变体去验证AI的预测，用老方法就得做100万个试管反应，哪怕全用自动化都很难实现，所以AI为合成提出了新问题：我们需要一种能高效生成海量DNA文库的方法，来满足AI大规模设计和验证的需求，我们现在可以达到千万级，但还可以更高”。

但他也承认，目前的技术并非完美。“比如有1000个基因，我们一把可以完成85%甚至90%，但10%没出来。如果要全部实现，就要把那个长拖尾全部找出来，花的代价就会很大。”

所以他们在做2.0版本，计划将通量提升10至100倍、合成长度拓展100倍，解决现在的实际问题。很多的工程技术挑战的实际问题需要学界和业界广泛合作才能事半功倍，在之前MOSAIC的开发过程中，核信生物和华大基因这些业界合作伙伴就发挥了很好的协同作用。

“希望未来有更多志同道合的朋友可加入我们，我们在展示方法的同时，也会开始做一些商业化的尝试。”魏迪明如是说。

魏迪明的科研故事里没有太多宏大的叙事，有的只是一个科学家日思夜想之后的灵感闪现，以及十年如一日地在黑暗中摸索。

对于想进入这个领域的年轻人，他的建议也非常直接。

“首先是要多思考，另外你要准备好，你是不是能适应，因为研究的过程可能一路黑，这么多年你都要坚持住。”

他甚至开了一门课，让学生“速通”一把科学探索的全过程，想一个问题，花一学期去解决它。“我记得有一个学生上完课之后写反馈说：太好了，我发现我真的不是这块料，然后他直接转系了。”

“我觉得如果找到自己喜欢的非常困难，但你至少找到了一个自己不擅长的，那也是可以的。”魏迪明如是说。

在魏迪明看来，我们既要保持好奇心去探索新的可能，也要沉下心来坚持做一件事。“学生不能永远指望导师告诉你要做什么、怎么做，必须自己去探索、去发现。当然，在漫长的、正反馈不常出现的科研过程中，能坚持下去本身就是一种能力。”

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