从口服 PCSK9 到 Lp(a) 小分子：ESC 2026 这六项研究覆盖五大新型靶点！

*仅供医学专业人士阅读参考

2026 年 8 月 28—31 日，全球心脏病学领域规模最大、影响力最广的学术盛会——欧洲心脏病学会（ESC）在德国慕尼黑隆重召开。2026年ESC大会以“共同变革心脏病学”为主题，并将人工智能设为年度重点议题。大会还发布3部2026版ESC临床实践指南和第5版心肌梗死全球通用定义，并在12场Hot Line专场中公布59项重要临床研究结果，直击当前心血管临床实践中的多个关键问题。其中，多项重磅研究结果有望更新临床指南、重塑日常诊疗模式，且或为心血管学科未来的创新发展指明全新方向。

中国创新药企业恒瑞医药以循证为基、创新为核的姿态登上这一学术舞台，携 6 项研究集体亮相，覆盖降脂（含口服 PCSK9、ANGPTL3、Lp(a)、APOC3等新型靶点）、心衰（V2 受体拮抗剂）等领域，全面呈现其心血管代谢创新管线在全球循证体系中的硬实力。其中，2 项 Late-Breaking Abstract（LBA）、2 项口头报告（oral presentation）与 2 项壁报（poster）集中发布。

一表速览：六项研究核心信息

一、Late-Breaking Abstract：两款新机制降脂药关键数据全球首发

Late-Breaking Abstract 板块历来是 ESC 大会最受瞩目，只接收具备改写临床实践潜力的最新数据。恒瑞医药此次入选的两项 LBA，分别聚焦纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）和脂蛋白(a) [Lp(a)] 升高两大长期缺乏靶向药物的临床痛点。

（一）SHR-1918-301：芮弗西拜单抗 HoFH 3 期 RCT 达主要终点，纯合子家族性高胆固醇血症迎来 ANGPTL3 时代

HoFH 是一种罕见但危及生命的遗传性疾病，由 LDLR 活性显著降低或缺失所致，患者自出生起即表现为极高的 LDL-C 水平，从而导致早发性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）[1]。在 HoFH 的降脂治疗领域，由于患者 LDLR 功能严重受损，传统他汀及 PCSK9 抑制剂往往难以达到满意的降脂效果，临床亟需不依赖 LDLR 的新型治疗策略。

靶向血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）的疗法可通过抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂蛋白酶活性发挥作用，借助 LDLR 非依赖性途径降低血脂水平[2-3]，为 HoFH 等难治性高胆固醇血症患者带来全新治疗选择。作为中国首款靶向 ANGPTL3 的全人源单克隆抗体，芮弗西拜单抗（SHR-1918）此前已在一项单臂概念验证性 2 期临床研究中，使成人 HoFH 患者的 LDL-C 降幅达到 59.09%[4]，展现出令人鼓舞的降脂潜力。

中南大学湘雅二医院彭道泉教授在 ESC 大会现场公布的多中心、随机、双盲、3 期临床试验（SHR-1918-301 研究，NCT06723652）结果进一步夯实了这一证据基础。该研究在中国 17 个研究中心开展，纳入年龄 ≥12 岁、经基因或临床诊断为 HoFH 的患者，主要终点为治疗 12 周后 LDL-C 水平较基线的百分比变化[5]。

结果显示：

第 12 周时，芮弗西拜单抗 600 mg SC Q4W 治疗组（N=36）LDL-C 水平较基线降低58.8%，安慰剂组（N=18）则升高 5.5%，组间差异为 -64.2%（95% CI, -74.0 ~ -54.5），P < 0.0001[5]；

LDL-C 绝对值变化方面，芮弗西拜单抗组为-5.7 mmol/L，安慰剂组为 -0.02 mmol/L，组间差异达 -5.7 mmol/L（95% CI, -6.8 ~ -4.6），P < 0.0001[5]；

在第 12 周时，芮弗西拜单抗组83.3%（30/36）的患者 LDL-C 降幅 ≥50%，而安慰剂组为 0[5]；

在所有临床相关亚组中（包括年龄、BMI、基线 LDL-C 水平、基线 ASCVD 风险、是否使用 PCSK9 抑制剂等），芮弗西拜单抗的降脂效果均显著优于安慰剂，组间差异在 -56.8% 至 -75.4% 之间[5]；

此外，芮弗西拜单抗还能显著降低其他致动脉粥样硬化性脂质：甘油三酯降幅48.6%、非 HDL-C 降幅57.1%、载脂蛋白 B 降幅48.9%、总胆固醇降幅54.8%（均为第 12 周数据）[5]；

延长治疗至第 24 周时，双盲芮弗西拜单抗组 LDL-C 较基线的均值百分比变化为-59.1%（-5.8 mmol/L），LDL-C 达标率达88.9%（32/36），且整体安全性良好，主要为轻度不良反应[5]。

（二）HRS-5346-201：口服小分子 Lp(a) 抑制剂 2 期数据公布，最高降幅达 86.3%

脂蛋白(a) [Lp(a)] 升高是 ASCVD 的独立危险因素，由遗传决定，目前临床尚无专门针对 Lp(a) 的获批治疗药物。北京大学第三医院唐熠达教授及朱丹教授作为主要研究者开展的 HRS-5346-201 研究，是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 2 期临床试验（NCT06816264），旨在评估新型口服小分子 Lp(a) 颗粒组装抑制剂 HRS-5346在伴 Lp(a) 升高的高心血管风险成人患者中的应用[6]。

研究纳入年龄 ≥18 岁、Lp(a) 水平 ≥150 nmol/L（或 60 mg/dL）、具有高心血管事件风险的患者，按 1:1:1:1 的比例随机接受 HRS-5346 30 mg、120 mg、240 mg 或安慰剂，每日一次口服给药治疗 12 周。主要终点为第 12 周时基于 Apo(a) 检测法和完整 Lp(a) 检测法测得的 Lp(a) 水平较基线的百分比变化[6]。

关键结果显示：

第 12 周时，采用 Apo(a) 检测法，降幅分别为 67.0%、75.0% 和 75.9%，安慰剂组降低 14.4%；采用完整 Lp(a) 检测法，HRS-5346 30、120、240 mg 组 Lp(a) 较基线分别降低67.1%、77.7% 和 86.3%，安慰剂组降低 7.8%[6]；

第 12 周时，基于Apo(a) 检测法，Lp(a)降至<75 nmol/L（<30 mg/dL）的患者比例：30、120、240 mg 组分别为 36.7%、56.7%
60.0%，安慰剂组为 0%[6]；

总胆固醇、LDL-C 与载脂蛋白 B 亦呈剂量依赖性下降，纤溶酶原活性与高敏 C 反应蛋白无明显变化[6]；

安全性方面，各剂量组治疗期不良事件发生率（53.3%、63.3%、60.0%）与安慰剂组（53.3%）相当，未报告治疗相关严重不良事件或死亡[6]。

二、Oral Presentation：口服 PCSK9 抑制剂 + V2 受体拮抗剂两大新机制同台竞技

口头报告环节是学术交流的"主战场"。恒瑞医药此次入选的两项口头报告分别聚焦降脂与心衰两大领域，其中 HRS-1301 是恒瑞自主研发的首款进入临床的口服小分子 PCSK9 抑制剂，机制层面具有里程碑意义。

（一）HRS-1301-101：口服小分子 PCSK9 抑制剂首次人体研究，PCSK9 靶点迎来"口服时代"

PCSK9 抑制剂已被证实能强效降低 LDL-C 水平，但既往上市的 PCSK9 抑制剂均为注射型生物制剂[9]，其在临床应用中受限于冷链管理、给药依从性、注射恐惧等问题。HRS-1301是恒瑞医药自主研发的一款口服小分子 PCSK9 抑制剂，用于抑制 LDL 受体降解，具有口服便捷、患者接受度高、无需冷链等潜在优势[9]。

南方医科大学附属广东省人民医院钟诗龙教授在 ESC 大会现场汇报的 HRS-1301-101 研究（NCT06857253），是 HRS-1301 首次在人体进行的随机、双盲、安慰剂对照 1 期研究，包括单次剂量递增（SAD）和多次剂量递增（MAD）两部分，SAD 设置 20、50、100、200、300 mg 5 个剂量组，MAD 设置 20、50、100、200 mg 4 个剂量组（每日一次口服给药 14 天），旨在评估 HRS-1301 在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学[9]。

关键结果显示：

安全性方面：每日 1 次给药 14 天后，HRS-1301 组的治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率（60.6%）与安慰剂组（62.5%）相似；所有 TEAE 均为轻度，无严重不良事件发生，无 TEAE 导致死亡或治疗中断[9]；

药代动力学方面：线性药代动力学特征明显——单次给药后 AUC 和 Cmax 均呈剂量比例性增加；食物效应提示随高脂饮食给药，Cmax 和 AUC 分别降低约 20% 和 5%；约 50%~60% 的给药剂量以原形经尿液排出；每日 1 次给药 3 天达到稳定状态，14 天后蓄积比为 1.04~1.55（轻微蓄积）[9]；

药效学方面：HRS-1301 治疗 14 天后 LDL-C 呈剂量依赖性下降；第 14 天安慰剂校正的 LDL-C 降幅均值为：20 mg 组 30.1%、50 mg 组 31.9%、100 mg 组 35.6%、200 mg 组 41.8%[9]；20 mg 和 50 mg 剂量在 2 周内 LDL-C 下降进入平台期，而在 100 mg 和 200 mg 剂量中仍观察到持续的下降趋势；总胆固醇、非 HDL-C 和 ApoB 也观察到相似的剂量依赖性下降。

（二）HRS-9057-103：选择性 V2 受体拮抗剂治疗心衰合并容量超负荷，疗效优于托伐普坦

在心血管疾病终末期，心力衰竭（HF）合并容量超负荷的管理始终是临床棘手难题。血浆精氨酸血管加压素（AVP）升高驱动了 V2 受体介导的自由水重吸收，导致容量超负荷和液体潴留[10]。选择性 V2 受体拮抗剂能够促进排水且电解质丢失极少，临床前及早期临床数据已表明其具有利尿作用且安全性良好[11]。

HRS-9057是恒瑞医药自主研发的选择性 V2 受体拮抗剂，HRS-9057-103 研究（NCT06506994）是一项开放标签、活性对照、剂量递增 1b 期研究，旨在评估 HRS-9057 静脉给药在充血性心力衰竭（CHF）合并容量超负荷患者中的疗效，并与口服托伐普坦进行对比[11]。

研究纳入年龄 18~75 岁、慢性心力衰竭 ≥1 个月、既往使用过任何种类的利尿剂、且 ≥1 种液体潴留体征（下肢水肿、肺淤血、颈静脉怒张、肺啰音）的患者，分为 HRS-9057 15 mg 静脉组（N=12）、HRS-9057 30 mg 静脉组（N=12）、托伐普坦 15 mg 口服组（N=6），每日 1 次，主要结局为安全性和耐受性[11]。

关键结果显示：

体重变化：15 mg 和 30 mg HRS-9057 组基线至第 8 天平均体重分别下降1.81 kg 和 2.82 kg，托伐普坦组下降 1.40 kg；与托伐普坦相比，两个 HRS-9057 组均观察到体重减轻起效更早[11]；

液体潴留改善：第 8 天 15 mg、30 mg HRS-9057 及托伐普坦组下肢水肿消退的患者比例分别为9/9（100%）、8/9（88.9%）和 3/5（60.0%）；肺啰音消失的患者比例分别为1/2（50.0%）、3/3（100%）和 3/4（75%）[11]；

利尿作用持续性：HRS-9057 两个剂量组在 7 天治疗中均保持容量负平衡，而托伐普坦组仅在第一天达到容量负平衡[11]；

药代动力学：静脉输注 1 小时后，HRS-9057 的中位 Tmax 为 1 小时，几何平均 t1/2 为 2~3 小时；15 至 30 mg 剂量的血浆暴露量约成比例增加；给药 3 天后达到稳态，蓄积轻微[11]；

安全性：15 mg、30 mg HRS-9057 和托伐普坦组治疗期间出现的不良事件（TEAE）分别报告为 9/9（100%）、8/10（80.0%）和 6/6（100%），大多数 TEAE 为轻度，未发生严重不良事件[11]。

研究显示，15 mg 和 30 mg HRS-9057 静脉给药 7 天较口服托伐普坦带来更显著的体重下降；第 8 天时，15 mg 和 30 mg HRS-9057 组下肢水肿的改善率和消退率较 15 mg 托伐普坦组更高；在有稳定背景利尿剂治疗的心力衰竭合并液体潴留患者中，HRS-9057 安全且耐受性良好[11]。其明显和持续的利尿作用为心衰合并容量超负荷患者的临床管理提供了新的选择。

三、Poster：瑞卡西单抗患者汇总 + APOC3 siRNA 1 期研究夯实循证基础

壁报展示是学术交流的重要补充，两项壁报分别聚焦已上市产品的"循证深化"和全新机制的"早期探索"。

（一）瑞卡西单抗：4 项 RCT 患者水平汇总分析夯实循证，合并CAD与不合并CAD患者均显著获益

冠状动脉疾病（CAD）患者需要接受强化降脂治疗以达到指南推荐的目标。瑞卡西单抗作为长效抗 PCSK9 单克隆抗体，在血脂异常患者中已被证实具有显著的降脂效果[12]。南京医科大学第一附属医院李春坚教授、吴添副教授团队汇报的患者水平汇总分析，纳入来自 4 个随机对照研究的原发性高胆固醇血症（非家族性及杂合子）和混合型高脂血症患者，包括3 个 III 期研究（REMAIN 1-3）和 1 个 Ib/II 期研究，根据基线 CAD 状态（合并CAD或不合并CAD）进行亚组分析，评估瑞卡西单抗 150 mg Q4W 和 300 mg Q8W 两种给药方案的疗效和安全性[13]。

汇总分析共纳入1120 例患者，其中 353 例有 CAD，767 例无 CAD，其中CAD组他汀使用率达99.2%，约 60% 非 CAD 患者接受瑞卡西单抗单药治疗[13]。

关键结果显示：

降脂幅度：合并CAD 患者瑞卡西单抗 150 mg Q4W 和 300 mg Q8W 治疗 12 周后 LDL-C 较基线降幅分别为 60.5%（95% CI, -65.8 ~ -56.8）和 60.2%（95% CI： -67.8 ~ -52.7）；非 HDL-C 降幅分别为 54.3%（95% CI ：-61.8 ~ -48.3）和 55.0%（95% CI ：-61.8 ~ -48.3）；ApoB 降幅分别为 51.2%（95% CI ：-55.6 ~ -47.5）和 51.5%（95% CI ：-57.7 ~ -45.4）[13]；

不合并CAD 患者 150 mg Q4W 和 300 mg Q8W 组 LDL-C 降幅分别为 49.5%（95% CI -53.5 ~ -45.5）和 50.8%（95% CI： -55.2 ~ -46.4）；非 HDL-C 降幅分别为 46.8%（95% CI ：-50.5 ~ -43.1）和 45.7%（95% CI： -49.4 ~ -41.9）；ApoB 降幅分别为 44.6%（95% CI -47.3 ~ -40.6）和 48.0%（95% CI -48.0 ~ -41.6）[13]；

瑞卡西单抗各剂量亚组均较安慰剂显著降低 LDL-C 和其他致动脉粥样硬化脂质水平[13]；

指南推荐达标率：合并CAD 患者 LDL-C <1.8 mmol/L 达标率 150 mg Q4W 组为 85.7%、300 mg Q8W 组为 88.8%（vs 安慰剂 6.7%/15.9%）；LDL-C 较基线降幅 >50% 的达标率为 79.8%/80.6%（vs 0/2.3%）[13]；

不合并CAD 患者 LDL-C <2.6 mmol/L 达标率 150 mg Q4W 组为 89.4%、300 mg Q8W 组为 89.8%（vs 安慰剂 11.2%/11.9%）[13]；

安全性：合并CAD 患者和不合并CAD 患者的 TRAE 发生率分别为 27.7% 和 21.4%，不良事件多为轻度，绝大多数患者耐受性良好[13]。

该汇总分析显示，瑞卡西单抗被证实具有显著的降脂效果，指南推荐的致动脉粥样硬化脂质达标率高，且在血脂异常患者中无论 CAD 状态如何都具有良好的安全性，支持了瑞卡西单抗在 CAD 和非 CAD 患者中的使用[13]。作为全球首个超长效 PCSK9 单抗、中国首个获批单药适应证的 PCSK9 抑制剂，瑞卡西单抗的此项循证深化为其在不同 CAD 状态患者中的规范化应用提供了更扎实的数据支撑。

（二）HRS-7249-101：靶向 APOC3 的小干扰 RNA 药物 1 期数据公布，高甘油三酯血症靶向治疗新突破

载脂蛋白 C3（APOC3）参与甘油三酯（TG）代谢，是治疗高甘油三酯血症的新型靶点[14]。HRS-7249是恒瑞医药自主研发的一款小干扰 RNA（siRNA）药物，用于干扰和抑制 APOC3 的表达从而降低 TG 水平[14]。

由浙江大学医学院附属第二医院江波主任牵头，朱丽媛、罗婷、任小秋、杨丹丹、张炜等研究者共同开展的 HRS-7249-101 研究（NCT06541457）是一项随机、双盲、安慰剂对照的单次剂量递增 1 期研究，设置 6 个剂量组（10、50、100、200、400 和 600 mg），每组计划纳入 8 例健康参与者，以 6:2 的比例随机接受 HRS-7249 或安慰剂皮下给药，主要结局是安全性和耐受性[14]。

关键结果显示：

共 48 例纳入治疗（HRS-7249 组 n=36；安慰剂组 n=12）。HRS-7249 组 94.4%（34/36）受试者治疗期间出现不良事件（AE），安慰剂组 66.7%（8/12），多为轻度；未报告严重不良事件、治疗中断或死亡[14]；

HRS-7249 治疗后血清 APOC3 浓度显著下降，安慰剂组则在基线水平附近波动；APOC3 在 10 至 600 mg HRS-7249 组中大致以剂量依赖性方式降低，最大平均变化百分比在 -71.3% 至 -97.0%；TG 降幅表现出相似的趋势，在 -62.2% 至 -74.7%[14]；

HRS-7249 单剂量皮下给药在健康受试者中表现出了可接受的安全性和耐受性，观察到 APOC3 和 TG 稳健且剂量依赖性的下降，为 HRS-7249 用于高甘油三酯血症的进一步临床开发提供了支持[14]。

作为一款靶向 APOC3 的 siRNA 药物，HRS-7249 通过 RNA 干扰机制实现对 APOC3 表达的持续抑制，单次给药即可获得长期稳定的降脂潜力，有望成为高甘油三酯血症患者长期管理的优选方案。

结语

本次 ESC 大会恒瑞医药 6 项研究的集中发布，是中国创新药企心血管代谢管线全球竞争力的集中体现。从机制创新看，公司已覆盖 PCSK9（注射+口服）、ANGPTL3、Lp(a)、APOC3、V2 受体拮抗剂等五大新型靶点，形成了多靶点、全通路心血管代谢矩阵。

从临床证据层级看，本次既有 3 期 RCT 顶线数据（SHR-1918-301 HoFH）、1b 期活性对照研究数据（HRS-9057-103 V2 拮抗剂）、2 期 RCT 数据（HRS-5346-201 Lp(a)），也有 1 期首次人体数据（HRS-1301-101 口服 PCSK9、HRS-7249-101 APOC3 siRNA），还有已上市产品的患者水平汇总分析（瑞卡西单抗 4 项 RCT），完整呈现了"早期概念验证→关键临床验证→上市后循证深化"的全周期研发路径。期待这些创新成果加速落地，为全球心血管疾病患者带来更多治疗选择。

参考文献：

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[12] Gao F, et al. Recaticimab, a long-acting anti-PCSK9 monoclonal antibody[J]. Atherosclerosis, 2026, 414: 120670.

[13] Li C, Wu T. Recaticimab patient-level pooled analysis (REMAIN 1-3 + 1 Ib/II). Presented at ESC Congress 2026, Poster. Munich, 2026.

[14] Zhu L Y, et al. HRS-7249-101. Presented at ESC Congress 2026, Poster. Munich, 2026.

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