Phytomedicine: 北京大学团队揭示肉苁蓉总苷通过调节肠道微生物群介导的亚精胺代谢改善少弱精子症

【写在前面】：本期推荐的是由北京大学药学院天然与仿生药物国家重点实验室、中国北京中医药大学东直门医院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示肉苁蓉总苷通过调节肠道微生物群介导的亚精胺代谢改善少弱精子症。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Total glycosides of Cistanche deserticola ameliorate alcohol-induced oligoasthenozoospermia via the modulation of gut microbiota-mediated spermidine metabolism

背景

少弱精子症是男性不育的主要原因，慢性过量饮酒是一种常见的病因。肉苁蓉，一种历史上用于改善生殖的中药。然而，酒精引起的生殖功能障碍的作用和机制尚未得到探索。

目的

本研究旨在阐明肉苁蓉总苷（TGCD）对酒精诱导的少弱精子症的保护作用及其潜在机制。

方法

使用NIAA小鼠模型评估TGCD的效果。通过多组学、粪便微生物群移植、罗伊氏乳杆菌补充、亚精胺补充等阐明了机制。通过酒精诱导的精子异常患者和公共单细胞转录组数据集评估了转化相关性。

结果

TGCD给药显著改善了酒精受损的精子质量，恢复了睾酮水平和睾丸结构。从机理上讲，TGCD选择性富集罗伊氏乳杆菌，从而提高了亚精胺的产量。亚精胺激活Nrf2介导的抗氧化途径，从而减少ROS积累并恢复关键类固醇生成酶的表达。至关重要的是，这些发现得到了临床数据的证实，临床数据显示，酒精相关精子异常患者的粪便罗伊氏乳杆菌丰度降低，以及不育患者亚精胺和Nrf2通路同时下调的人类睾丸单细胞转录组证据。

结论

TGCD通过肠道微生物群依赖机制缓解酒精诱导的少弱精子症，该机制涉及罗伊氏乳杆菌增强亚精胺的产生和随后Nrf2抗氧化途径的激活。这项研究不仅强调了TGCD对男性不育的治疗潜力，还强调了肠道-睾丸轴是一个有前景的靶点。罗伊氏乳杆菌的粪便丰度在这种情况下成为临床翻译的潜在生物标志物。

图文摘要

【前言】

男性不育约占全球所有不育病例的一半，影响着数百万对夫妇，并给他们带来了巨大的心理、社会和经济负担。根据世界卫生组织（世界卫生组织）2021年指南，少弱弱精子症的特征是精子浓度降低（<1500万/ml）和运动性进展（<32%），是不育男性中最常见的病理表型，占临床诊断的60%以上。尽管辅助生殖技术（ART）取得了进展，但在不考虑潜在病因的情况下，激素治疗、抗氧化剂补充和手术干预等传统治疗方法的疗效有限。这一治疗差距凸显了迫切需要针对不同亚型男性不育，特别是与生活方式相关的生殖障碍的分子机制的病因特异性干预措施。

肠-睾丸轴已成为生殖医学中的一个革命性概念，建立在已建立的肠-脑和肠-肝轴的基础上。越来越多的证据表明，肠道微生物群失调会导致各种全身性疾病，包括代谢综合征、神经退行性疾病和最近发现的生殖功能障碍。最近的研究为肠道微生物群和睾丸功能之间的交流提供了证据，表明通过抗生素消耗微生物群会损害精子发生，而补充益生菌可以提高不育男性的精子质量。从机制上讲，肠道微生物通过调节全身氧化应激、炎症细胞因子谱和短链脂肪酸和胆汁酸等生物活性代谢物的产生来影响睾丸生理学。饮酒会严重破坏肠道微生物群组成和肠道屏障完整性，导致循环内毒素升高，加剧睾丸炎症和氧化损伤，这表明针对微生物群的干预措施可能是酒精诱导的生殖系统疾病的一种新的治疗途径。

肉苁蓉Cistanche deserticola Ma是一种中药，几个世纪以来一直被用于治疗肾虚综合征，包括不孕和阳痿。现代药理学研究已将肉苁蓉总苷（TGCD）确定为其主要生物活性成分，显示出对神经功能、肾阳虚、骨质疏松症等的保护作用。此外，新的证据表明，TGCD在肾阳虚和炎症性肠病模型中具有调节肠道微生物平衡的能力。然而，关于TGCD对生殖损伤的疗效及其保护作用是否涉及肠道微生物群调节和随后的代谢物产生，仍然存在关键的知识差距。

在这项研究中，我们使用结合体内小鼠模型、粪便微生物群移植（FMT）、细菌培养和体外间质细胞实验的综合方法，研究了TGCD对酒精诱导的少弱精子症的保护作用。我们发现TGCD通过特异性富集肠道微生物群中的罗伊氏乳杆菌，有效改善了酒精诱导的睾丸功能障碍，这增加了睾丸亚精胺水平，随后激活了Leydig细胞中的Nrf2抗氧化途径。至关重要的是，临床分析揭示了人类男性不育与罗伊氏乳杆菌肠道耗竭和睾丸亚精胺-Nrf2轴功能障碍之间存在显著关联。这项工作不仅确定了TGCD涉及肠道微生物群-睾丸轴的生殖保护的新机制，还为针对男性不育的有针对性的干预措施提供了基础，特别是在饮酒过量的人群中。

【结果部分】

1.肉苁蓉（TGCD）总苷类化合物的HPLC分析。

2.TGCD可改善酒精诱导的小鼠少弱精子症。

3.TGCD 可缓解酒精诱导的肠道菌群失调。

4.TGCD 通过恢复肠道菌群减轻酒精所致的睾丸损伤。

5.TGCD 特异性地提高了罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）的丰度。

6.L. reuteri 可挽救酒精所致的睾丸损伤。

7.罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）通过促进睾丸内亚精胺代谢来对抗酒精所致的生殖系统损伤。

8.精胺补充剂通过激活Leydig细胞中的Nrf2通路减轻氧化应激，从而促进睾酮的生物合成。

9.男性不育症与肠道罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）数量减少及睾丸亚精胺–Nrf2信号轴功能障碍之间的关联。

10.图文摘要：TGCD 可选择性地富集罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）以促进亚精胺的合成；这一过程进而激活了由 Nrf2 介导的抗氧化通路，从而减少活性氧（ROS）的积累，并恢复关键类固醇合成酶的表达以及睾酮的合成。

【结论与讨论】

本研究揭示了一种新型的肠道菌群–睾丸保护作用轴：其中，中草药提取物 TGCD 通过富集肠道内罗伊氏乳杆菌（ L. reuteri）来改善酒精所致的少弱精子症。由此引发的睾丸内亚精胺水平升高可激活 Leydig 细胞中的 Nrf2 抗氧化通路，从而减轻氧化损伤并恢复睾酮的生物合成。这一发现具有重要的临床转化意义——在患有酒精相关精液异常的患者中，其粪便中的 L. reuteri 水平降低；而在 NOA 患者的 Leydig 细胞中，亚精胺/Nrf2 通路相关基因呈现协同性下调。这些结果表明，L. reuteri–亚精胺–Nrf2 作用轴是一个关键的机制性及治疗学靶点。我们的研究证实了针对微生物群的干预措施（包括 TGCD 、L. reuteri 或亚精胺）在治疗男性不育症中的潜在应用价值。

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