新探索！上海交通大学医学院附属第一人民医院发文：胃癌治疗中可转化的表观遗传策略

近日，上海交通大学医学院附属第一人民医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了题为“CDO1 as a prognostic biomarker and therapeutic target in gastric cancer: Mechanistic insights into the PI3K/AKT-THBS1 axis and epigenetic reactivation by decitabine”的研究论文，本研究中，本研究发现，地西他滨是一种可通过表观遗传方式恢复CDO1表达的药物。关键的是，体内实验中CDO1敲低显著削弱了地西他滨的抗肿瘤效果，证实地西他滨主要通过重新激活CDO1发挥作用。此外，地西他滨在类器官和异种移植模型中均表现出与5-FU的协同作用。数据表明，CDO1既是胃癌预后的生物标志物，也是一种肿瘤抑制因子。研究揭示了CDO1–PI3K/AKT–THBS1信号轴，并支持通过地西他滨对CDO1进行表观遗传学再激活作为可转化的治疗策略。

全球胃癌疾病负担与临床治疗困境：开发新型生物标志物及治疗靶点的迫切性

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胃癌仍是全球重大的健康挑战，位居全球最常见癌症的第五位，也是癌症死亡的第四大原因。2022年估计新增病例达970万例，死亡人数达660万。该疾病通常在晚期或转移阶段被发现，加之其生物学特性具有侵袭性且有效治疗靶点稀缺，导致预后持续不佳。尽管联合治疗方案（包括免疫治疗和靶向药物）取得了进展，但平均5年生存率仍低于30%。这一严峻现实凸显了亟需开发新的生物标志物和可操作的治疗靶点，以优化风险分层并改善胃癌患者的临床结局。

CDO1通过激活PI3K/AKT抑制增殖和EMT

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为了阐明介导CDO1抑癌作用的下游通路，研究人员对对照组和CDO1过表达的AGS细胞进行了转录组测序。差异表达分析鉴定出758个差异表达基因（DEGs）。对这些DEGs的富集分析表明，CDO1过表达与多种癌症相关通路显著相关。这一观察结果通过对独立TCGA-STAD数据集的分析得到了进一步验证。根据CDO1表达的中位数对患者进行分层，共鉴定出2187个差异表达基因，其富集分析结果一致指向了同一组通路。因此，研究人员重点验证了PI3K-AKT信号通路，蛋白质印迹实验证实，CDO1的上调特异性抑制了PI3Kp85和AKT的磷酸化，而不影响PI3Kp110或PTEN的水平，而CDO1的敲低则促进了PI3K和AKT的磷酸化。为了在功能上建立这一联系，研究人员使用PI3K激活剂740Y-P刺激了CDO1-OE细胞。740Y-P处理有效地挽救了CDO1诱导的克隆形成、EdU掺入和细胞周期进展的抑制，并逆转了在CDO1-OE细胞中观察到的凋亡增加。此外，740Y-P恢复了CDO1诱导的迁移和侵袭抑制，这一点已通过划痕实验和迁移实验得到证实。免疫印记实验分析证实，740Y-P逆转了CDO1介导的增殖和EMT标志物的变化。总而言之，本研究表明，CDO1的抗增殖和抗转移功能是通过降低PI3K/AKT通路的磷酸化介导的。

740Y-P对PI3K的药理学激活可逆转CDO1过表达在胃癌细胞中的抑癌作用

结论

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综上所述，本研究证实CDO1是胃癌的预后生物标志物和肿瘤抑制因子，其通过CDO1–PI3K/AKT–THBS1信号轴发挥作用。值得注意的是，地西他滨通过表观遗传学手段恢复CDO1的表达，其体内抗肿瘤疗效关键取决于CDO1的重新激活，在患者来源的类器官和异种移植模型中与5-氟尿嘧啶产生协同作用，凸显了胃癌治疗中一种可转化的表观遗传策略。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70784

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