“醉”译献 | 成人心脏外科手术患者直接口服抗凝药物的管理：心血管麻醉医师协会与胸外科医师协会联合共识声明

嘉兴市第二医院麻醉科 译审

成人心脏外科手术患者直接口服抗凝药物的管理：心血管麻醉医师协会与胸外科医师协会联合共识声明

自2010年该类药物首次被引入作为需要长期口服系统性抗凝治疗患者中维生素K拮抗剂的替代方案以来，直接口服抗凝药（DOACs）的临床应用呈指数级增长。这类药物相较于华法林抗凝治疗，可为患者与临床医师提供更为有效、安全且便捷的治疗选择。DOACs主要分为两大类：凝血因子Xa抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班和艾多沙班）以及直接凝血酶抑制剂（达比加群）。截至2020年，达比加群在DOAC处方中的占比不足1%，绝大多数处方为阿哌沙班或利伐沙班。DOACs在降低血栓栓塞事件及出血风险方面，相较于维生素K拮抗剂及低分子肝素（LMWHs）已证实具有非劣效性，部分研究甚至显示其优越性（尤其是在非瓣膜性心房颤动患者中使用达比加群）。DOACs的优势包括随访频率更低、起效与清除更迅速、药物及食物相互作用更少，以及无需常规监测等。其临床适应证包括非瓣膜性心房颤动的卒中预防、静脉血栓栓塞性疾病的治疗，以及慢性冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者主要心血管事件的预防。目前，其在机械瓣膜置换及风湿性二尖瓣狭窄患者中仍为禁忌。

尽管DOACs具有多方面优势，但其抗凝效应的监测仍面临挑战。遗憾的是，尽管DOACs已被广泛应用，但并非所有医疗中心均具备直接检测其血药浓度的条件。此外，在部分小型社区医院中，特异性DOAC拮抗剂亦可能无法获得。尤其对于接受择期或非择期心脏手术的患者而言，对这些药物监测能力及逆转策略的认知，必须建立在对其临床应用经验的基础之上，同时需充分考虑围术期停药或重启过程中潜在的血栓栓塞与出血并发症风险。

当前指南建议根据出血风险及基于时间窗的停药策略来中断DOAC治疗。例如，对于出血风险极低的操作，可在围术期持续使用DOACs；而对于大多数高出血风险手术，通常建议在非心脏手术前停用Xa抑制剂2天、直接凝血酶抑制剂4天，或在紧急情况下延迟手术以降低围术期出血风险。针对心脏外科手术的相关数据相对有限，而此类手术本身具有较高出血风险及其他凝血管理复杂性。近期使用DOACs与急性近端主动脉手术中死亡风险约增加6倍相关，主要归因于出血及血制品暴露增加。尽管该结果强调了对现有DOAC逆转策略及特异性拮抗剂的理解至关重要，但即便采用逆转措施，死亡风险仍显著升高。本专家共识文件（ECD）的目的在于系统性回顾围术期心脏外科手术中DOAC停用策略、监测方法、是否需要桥接治疗、逆转药物应用以及术后再启动等相关文献，并形成针对该类患者管理的专家共识建议。

方法

鉴于上述需求，心血管麻醉医师协会（Society of Cardiovascular Anesthesiologists, SCA）患者血液管理分委员会与胸外科医师协会（Society of Thoracic Surgeons, STS）合作组建了写作委员会。该委员会由来自麻醉学、重症医学及心脏外科领域的多学科专家组成。其目标是围绕成人心脏外科手术患者中DOACs的围术期管理关键问题进行规范化阐述，具体包括：DOACs停药时机、是否进行桥接治疗、逆转药物的使用，以及术后重新启动抗凝治疗的策略。

通过图书馆员协助，在PubMed与EMBASE数据库中检索与心脏外科及DOACs应用相关的英文文献，开展系统性文献回顾。检索所用MeSH词及策略详见补充数字内容（Supplement 1）。共检索获得478篇文献，其中103篇为重复文献予以剔除。其余375篇摘要由两名独立作者（A.N.B.与N.B.H.）使用Covidence软件（澳大利亚墨尔本）进行筛选，其中321篇因与研究主题不相关被排除，剩余54篇全文进行评估。全文审查后排除19篇，最终纳入35篇文献。所有分歧均通过讨论达成一致。此外，通过对纳入文献参考文献的手工检索，补充纳入59篇相关文献。研究筛选流程见图示流程图（Figure）。

本专家共识文件（ECD）遵循心血管麻醉医师协会（SCA）关于临床实践参数、综述及荟萃分析制定与发表的指南方法学，以及胸外科医师协会（STS）关于临床实践文件制定的立场声明及其循证外科工作组相关政策。方法学的进一步细节见补充数字内容（Supplement 2）。推荐强度分为高、中、低三个等级。主要总结性声明见表1。此外，该文件在提交发表前，已由STS循证外科工作组及SCA指南与标准委员会进行正式审查并最终批准。

心脏外科术前DOACs的停用

选择性心脏手术前抗凝药物停用时长

尽管已有证据表明DOACs具有起效与失效迅速、半衰期较短、药物及饮食相互作用有限以及抗凝效应可预测等特点，从而通常无需常规监测，但术前最佳停药时间仍存在持续争议，其复杂性不仅涉及药代动力学因素，还受到患者及手术相关因素的影响。现有证据提示，根据手术类型及患者特征，在术前停用DOACs 1至5天可降低出血并发症风险。该时间范围通常相当于至少4个药物消除半衰期。不同DOAC的半衰期约为7至22小时不等，其中利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班及达比加群依次递增。

欧洲心胸外科协会（EACTS）/欧洲心胸麻醉学会（EACTA）建议：对于肾功能正常患者，术前停用DOACs 2天；对于慢性肾功能不全患者，则建议停用3至4天。本文中肾功能不全通常定义为肌酐清除率（CrCl）<50 mL/min，而重度肾功能不全定义为CrCl <30 mL/min，此时药物清除可能受到显著影响。对于轻度肾功能不全且拟行择期心脏手术的患者，建议Xa因子抑制剂至少停用3天；对于中重度肾功能不全患者，建议至少停用4天。在综合评估合并症情况及手术复杂程度对围术期出血风险的影响，并权衡暂时停药风险后，在医患共同决策基础上，将Xa抑制剂停用时间延长至超过4天可能是合理的选择。肾功能不全患者在停用DOACs 2天后仍可能残留抗凝效应，因此在此类患者中可能需要更长时间以完成药物清除。此外，由于达比加群具有较长半衰期且完全依赖肾脏排泄，在合并肾功能不全时，建议其停用时间延长至至少3至4天。

除慢性肾功能不全外，在低体重患者（体重指数BMI <18.5 kg/m²或体重<60 kg）、女性以及高龄患者（年龄>75岁）中，也可考虑延长停药时间。此外，对于慢性肝功能不全患者或存在出血高风险因素的患者，目前相关证据仍有限且不一致。这些风险因素包括：术前3个月内发生重大出血、血小板功能或数量异常、抗血小板药物使用，以及影响DOAC代谢与清除的药物（如胺碘酮、维拉帕米、地尔硫䓬等）。在缺乏血药浓度检测手段的情况下，对于肝功能受损患者（Child-Pugh B或C级），在择期心脏手术前可考虑延长DOAC停用间隔，但具体风险与获益仍需结合个体化情况综合判断。

与DOACs中断相关的出血或血栓栓塞事件

围术期停用直接口服抗凝药（DOACs）在心脏手术中的出血及血栓栓塞事件相关数据仍然有限，且多来源于非心脏手术人群的外推结果。在多项用于房颤卒中预防的大规模DOAC临床试验中，包含对研究期间接受侵入性操作患者的事后亚组分析。这些研究（RE-LY、ARISTOTLE、ROCKET AF及ENGAGE-AF-TIMI）提示，在术前<1至≥3天范围内停用DOACs通常是安全的，且未显著增加出血事件。然而，这些分析并非专门针对围术期DOAC管理设计，且所涉及手术多为低或中等出血风险操作，如皮肤科、白内障手术、内镜或结肠镜检查及疝修补术等。

2018年一项单中心回顾性研究纳入81例患者，显示DOAC停药时间显著影响择期心脏瓣膜及冠状动脉旁路移植术（CABG）患者术后前两周的24小时引流量。多数手术在停药后中位4天进行。达比加群组的引流量呈增加趋势（550 mL），高于阿哌沙班（500 mL）和利伐沙班（430 mL），但这一差异可能与其较短的中位停药时间（3天）有关。6.2%的患者因非明确手术原因需再次手术探查，该比例高于未接受抗凝患者的2%。在需再探查的患者中，11.4%使用阿哌沙班，2.7%使用利伐沙班。此外，尽管重症监护病房（ICU）中位停留时间为3天，但当DOAC停用≥10天时，ICU住院时间有缩短至2天的趋势。然而，该研究为非随机设计，因此ICU住院时间相关结果需谨慎解读。

2019年“围术期抗凝应用评估（PAUSE）”多中心前瞻性队列研究纳入3007例房颤患者，结果显示，对于多数患者，在择期高出血风险手术前停用DOACs 2天是安全的；对于合并肾功能不全的达比加群使用者，则建议延长至4天。心胸外科手术（CABG、瓣膜修复或置换）占全部手术的37.2%，也是高出血风险手术（33.5%）的主要组成部分。在该研究中，主要围术期出血发生率分别为：阿哌沙班组2.96%、达比加群组0.88%、利伐沙班组2.95%。所有组别动脉血栓栓塞发生率均<1%。需要注意的是，该研究未纳入重度肾功能不全患者，因此结果不适用于该人群。此外，PAUSE试验未明确接受心脏手术（是否使用体外循环）的患者数量，且仅评估择期手术中的DOAC停药安全性，未涉及急诊或紧急手术情境下的出血与血栓风险。

2022年一项多中心回顾性研究是目前唯一按≤5天停药时间分层评估急诊或紧急CABG术后结局的研究。结果显示，主要出血发生率在未停用DOACs对照组（4.4%）与停药≤2天组（6.1%）及停药3–5天组（1.7%）之间无显著差异。轻微出血事件同样相近（对照组23.9%；≤2天组30.3%；3–5天组26.2%）。静脉血栓栓塞（VTE）复合事件发生率在各组亦相似（对照组2.7%；≤2天组0%；3–5天组3.3%）。该研究中主要围术期出血发生率与PAUSE试验报道的择期高出血风险手术（0.88%–2.96%）总体相近。然而，该研究受到干预组样本量较小以及DOAC具体种类与术前是否使用逆转剂信息不明确等限制。

尽管理想情况下应开展前瞻性、大规模研究，并按DOAC停药时长分层分析结局，以判断急诊或紧急心脏手术是否可以在短于当前推荐的2–5天停药窗口内安全实施，但在该人群中，大型注册研究可能更有助于提供及时证据。此外，鉴于患者个体出血风险及手术相关出血风险存在差异，仍应通过多学科讨论综合权衡出血与血栓栓塞风险。

基于血浆药物浓度检测vs基于半衰期的标准停药时间

DOAC围术期管理主要基于两种策略：按固定停药时间（天数）进行停用，或基于血浆药物浓度进行停用决策。如前所述，基于药物半衰期的药代动力学原理，并结合患者个体因素及手术出血风险，可采用预定时间停药策略。当患者预计药物清除功能正常且围术期出血风险为常规水平时，该方法更为适用。

不推荐使用常规凝血功能检测（如凝血酶原时间PT及活化部分凝血活酶时间aPTT）评估DOAC相关血药浓度。相反，特异性凝血检测更适用于估计出血风险并指导手术时机，亦可用于急诊手术评估。虽然黏弹性检测已被用于评估DOAC抗凝效应，但用于判定抗凝强度及逆转剂使用阈值的标准尚未建立。

药物特异性校准的抗Xa活性测定被认为是监测直接Xa抑制剂的“金标准”。此类检测可针对阿哌沙班、利伐沙班及依度沙班分别建立药物特异性标准曲线。另一种方法是采用以普通肝素校准的显色法抗Xa检测，该方法在多数机构可用，并可在较宽浓度范围（20–500 ng/mL）内较为准确地评估利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班的抗Xa活性。根据EACTS/EACTA指南，抗Xa水平>30 ng/mL提示存在具有临床意义的药物浓度。然而，不同检测方法的敏感性差异较大，因此需要严格的实验室内部验证流程，以准确评估DOAC活性。

尽管不推荐在择期非心脏及心脏手术中常规监测药物浓度，但新兴证据提示，在特定患者人群中测定血浆DOAC浓度可能具有临床价值。在欧洲麻醉学与重症医学学会近期发布的临床指南中，基于Ⅱc级推荐意见，建议在急诊或紧急手术情境以及存在可能导致DOAC血药水平高于预期风险因素的患者中评估血浆DOAC浓度。导致DOAC持续高水平的风险因素包括肝功能不全、肾功能障碍（尤其是使用达比加群时）、年龄>75岁、女性以及合并使用胺碘酮等药物。

稀释凝血酶时间（diluted thrombin time，dTT）被推荐为评估达比加群血浆浓度的“金标准”，当dTT>21秒时提示体内存在达比加群。ecarin凝血时间（ECT）或凝血酶时间（TT）亦可用于排除具有临床意义的达比加群活性，但ECT在美国临床应用尚不普及。

目前关于“不增加围术期出血风险的安全血浆DOAC浓度”的界定主要基于有限的科学证据。在PAUSE试验中，当采用30–50ng/mL的抗Xa阈值时，临床显著出血发生率<2%。许多研究者及专家认为，≤30ng/mL的浓度通常提示无显著DOAC活性，而在延迟手术可能导致更差结局的情况下，即使浓度≤50ng/mL，也可能适用于包括心脏手术在内的高出血风险手术。目前不同直接凝血酶抑制剂与Xa抑制剂之间的“安全阈值”似乎并无显著差异。此外，在使用肝素校准检测时，抗Xa活性<0.1 IU/mL可排除具有临床意义的DOAC浓度；但在特定药物中，较高的抗Xa活性仍可能对应DOAC浓度<30–50ng/mL。

总结性声明

基于现有文献及专家共识，在不存在DOAC残余水平升高风险因素的情况下，择期心脏手术前停用DOAC至少2天可能已足够。综合患者合并症及拟行手术复杂程度对围术期出血风险的影响，并权衡短期停药的血栓风险，在医患共同决策框架下，将Xa抑制剂停用时间延长至超过2天可能是合理的。

证据强度：中等

基于现有文献及专家共识，对于肾功能不全患者（肌酐清除率CrCl <50 mL/min），建议利伐沙班和阿哌沙班至少停用3天；对于重度肾功能不全患者（CrCl <30 mL/min），建议Xa抑制剂至少停用4天；对于肾功能不全患者，建议达比加群至少停用5天。在综合患者合并症及手术复杂程度对围术期出血风险的影响，并权衡短期停药风险的基础上，在医患共同决策中，将利伐沙班、阿哌沙班或达比加群停用时间延长至3–5天以上亦可能合理。

证据强度：中等

关于根据肾功能分层的心脏手术前停药建议总结见表2。基于现有文献及专家共识，不推荐常规测定DOAC血药浓度或抗凝效应。但在以下情况可考虑检测：（1）需要紧急或急诊手术，无法遵循推荐停药时间窗；（2）存在血药水平升高风险因素，如肾或肝功能不全、极端年龄或体重指数，以及合并使用影响DOAC代谢或清除的药物。DOAC浓度<30 ng/mL可能有助于指导停药时间决策。

证据强度：低

桥接治疗：对象、方式与时机

与PAUSE研究不同，许多评估围术期DOAC停用策略的研究采用的管理方式并不统一，未使用标准化方案，且允许根据临床判断选择性使用肝素桥接治疗，但往往未明确风险分层标准。这种异质性可导致研究结果差异较大，尤其表现为主要出血发生率波动。

是否实施桥接治疗主要取决于基于患者个体因素及手术相关因素的血栓栓塞风险分层。在择期心脏手术中，一般不推荐在停用DOAC后常规进行围术期桥接治疗。对于合并房颤且CHA₂DS₂-VASc评分较高的患者（>7分，或5–6分且近期发生卒中或短暂性脑缺血发作），可考虑使用普通肝素或低分子肝素（LMWH）进行桥接。此外，对于近期血栓事件（4周内）的患者，以及具有高急性血栓风险（年VTE风险>10%）者，如左心室心尖血栓、抗凝血酶III缺乏（活性<70%）、蛋白C/S缺乏、抗磷脂综合征，以及纯合子Factor V Leiden或凝血酶原基因突变患者，也可考虑桥接治疗。相较之下，杂合子Factor V Leiden或凝血酶原基因突变患者属于中等风险（VTE风险5%–10%），通常不需要桥接治疗。此外，当预计DOAC停药时间超过6天时，也可考虑进行桥接抗凝。

目前尚无随机对照研究评估桥接抗凝在心脏手术中的有效性与安全性。一项纳入超过2100例围术期DOAC中断患者的前瞻性注册研究显示，治疗剂量LMWH桥接与心血管事件发生率无显著差异，但桥接组主要出血并发症显著增加（2.7% vs 0.5%），且主要发生于大型手术患者。这一结果在RE-LY试验的亚组分析中（预防剂量及治疗剂量桥接）得到进一步验证。在达比加群停用后，桥接组主要出血发生率显著升高（6.5% vs 1.8%），尽管桥接患者更可能接受超过5天的较长停药时间。卒中及系统性栓塞发生率在是否桥接之间无显著差异，但总体血栓事件发生率较低（≤0.5%）。鉴于临床医生对围术期血栓风险评估可能存在偏差，导致低VTE风险患者中桥接抗凝过度使用率高达30%–80%，未来仍需开展高质量研究进一步明确桥接策略的价值。

总结性声明

基于现有文献与专家共识，不建议常规实施桥接治疗，因为其会增加出血风险。在以下情况下可考虑使用肝素或低分子肝素桥接：（1）DOAC停用时间较长（4–6天）；（2）房颤患者CHA₂DS₂-VASc评分较高（>7分，或5–6分且近期发生卒中或短暂性脑缺血发作），或存在高血栓栓塞风险。

证据强度：低

紧急或急诊心脏手术中的逆转方案

Xa因子抑制剂

4因子凝血酶原复合物（4F-PCC）与活化凝血酶原复合物（aPCC）。对于正在接受DOAC治疗且需行急诊或紧急心脏手术的患者，4因子凝血酶原复合物（4F-PCC）或活化凝血酶原复合物（aPCC）在药物逆转中具有重要作用，尤其是在特异性解毒剂不可获得或不适用时。4F-PCC含有II、VII、IX、X凝血因子的非活化形式，以及蛋白C、蛋白S、抗凝血酶及肝素，除用于华法林逆转外，也可用于凝血因子缺乏及心脏手术相关持续出血的治疗。aPCC已获美国FDA批准用于治疗含抑制物的血友病患者，除II、IX、X因子外还含有活化VII因子。aPCC不含肝素，因此可用于肝素过敏或肝素诱导性血小板减少症患者，替代4F-PCC。

与血液制品相比，凝血酶原复合物制剂高度纯化，感染及异体免疫相关风险较低，但仍可能存在过敏反应风险。尽管4F-PCC和aPCC均未获得FDA批准用于DOAC逆转，但来自动物实验、回顾性观察研究、小规模临床试验、1项随机对照试验及4项Meta分析的证据支持其在DOAC相关严重出血或紧急手术中的应用。

已有多项研究将4F-PCC用于心脏手术持续出血的治疗，但这些研究并非针对DOAC相关凝血功能障碍。在Wilsey等研究中，99例使用利伐沙班或阿哌沙班的患者接受高剂量4F-PCC（平均47.5 IU/kg）或低剂量4F-PCC（平均26.6 IU/kg），两组止血有效率相似（75%–80%），死亡率及血栓事件发生率无显著差异。Santibanez等研究纳入212例大出血及急诊手术患者（部分为心脏移植手术），接受4F-PCC治疗。止血效果定义为术后24小时内血红蛋白下降不超过基线20%，且术中未需补充含凝血因子的血制品。结果显示，在DOAC相关凝血功能障碍患者中，4F-PCC止血有效率为78.9%。

近期4项Meta分析均显示，4F-PCC在出血及急诊手术患者中具有良好止血效果，且未显著增加血栓栓塞风险。然而，这些研究主要针对胃肠道出血或颅内出血患者，而非心脏外科人群。Piran等首次评估4F-PCC在DOAC相关严重出血中的安全性与止血效果，纳入10项病例系列共340例患者，结果显示止血有效率为77%（95%CI 63%–92%），全因死亡率16%（95%CI 7%–26%），血栓栓塞发生率4%（95%CI 1%–8%）。在DOAC相关患者中，心脏手术情境下常用4F-PCC剂量为1000–2000单位；亦有指南建议在体外循环后大出血时使用25–50 IU/kg以补充凝血因子。

尽管4F-PCC与aPCC均可用于DOAC相关出血，但支持aPCC用于该适应证的证据主要来源于体外实验及动物研究。相比之下，4F-PCC具有更充分的临床证据，包括中等质量研究及随机对照试验数据，而aPCC相关临床证据相对不足，因此在DOAC相关出血处理中通常更倾向优先选择4F-PCC。此外，关于4F-PCC用于DOAC患者的进一步临床试验仍在进行中，未来有望提供更高质量证据。

安得塞奈。由于过去10年直接口服抗凝药（DOACs）使用的快速增加，针对严重危及生命出血的止血需求，特异性逆转药物已相继研发并获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。安得塞奈是一种失活的重组凝血因子Xa模拟蛋白，作为“诱饵受体”用于结合Xa因子抑制剂，并于2018年获FDA批准，用于接受利伐沙班或阿哌沙班治疗且因危及生命或无法控制出血而需要逆转抗凝作用的患者。

“Xa因子抑制剂相关出血安得塞奈完整研究报告”（ANNEXA-4）是一项多中心、单组研究，评估安得塞奈在非外科患者中的安全性与有效性。该研究纳入北美及欧洲63个中心的患者，这些患者在接受阿哌沙班、利伐沙班或依度沙班后18小时内发生急性重大出血。入组标准不仅包括明确的重大出血，还要求抗Xa活性水平≥75 ng/mL。出血部位主要为颅内出血（64%）和胃肠道出血（26%），且均不涉及急诊或非急诊心脏外科手术或其他外科患者。研究显示抗Xa活性可降低约92%，但在输注结束后4小时出现明显反弹。约82%的患者被评估为止血效果“优秀”或“良好”。

近期的ANNEXA-I试验将颅内出血患者随机分配至安得塞奈组或常规治疗组，其中对照组中85.5%的患者接受了4因子凝血酶原复合物（4F-PCC）。尽管安得塞奈组达到“优秀或良好”止血效果的比例高于4F-PCC组（67% vs 53.1%），但两组在死亡率及改良Rankin评分≤3方面无显著差异。然而，安得塞奈组的血栓栓塞事件发生率（10.3% vs 5.6%）及缺血性卒中发生率（6.5% vs 1.5%）显著高于PCC组。

尽管安得塞奈可用于Xa抑制剂相关的危及生命出血，但现有证据主要来源于颅内出血和胃肠道出血人群。此外，如ANNEXA-I研究所提示，其在特定情境下存在显著安全性风险，尤其是对于需要紧急或急诊心脏手术的患者。尽管产品说明未列出明确禁忌证，但ANNEXA-4与ANNEXA-I均未评估既往血栓事件患者，或在给药前7天内接受PCC、重组活化VII因子（rFVIIa）或全血治疗患者的安全性。

两项近期针对外科及非外科患者的荟萃分析显示，与4F-PCC（4%–4.3%）相比，安得塞奈的血栓栓塞发生率更高（10.7%–13%）。由于安得塞奈为重组“诱饵”Xa分子，其可与抗凝血酶结合，从而可能导致严重且难以逆转的肝素抵抗。在接受安得塞奈治疗后再进行心脏外科急诊手术并需肝素化的患者中，已有多例肝素抵抗的病例报道。此外，还有病例显示，在主动脉夹层患者中使用安得塞奈后，即使初始激活凝血时间（ACT）正常，在体外循环过程中仍发生循环回路血栓形成。因此，对于需要肝素抗凝和/或体外循环的急诊心脏手术，不建议使用安得塞奈，以避免肝素抵抗风险。

若已使用安得塞奈，则需谨慎评估以确保体外循环所需的有效抗凝。可考虑增加肝素剂量（需同时考虑肝素反弹现象），但也需警惕抗凝不足导致体外循环管路血栓形成的风险；若高剂量肝素仍无法达到目标ACT，可补充抗凝血酶浓缩物以改善反应。此外，也可考虑使用直接凝血酶抑制剂（如比伐卢定）以规避肝素抵抗问题。由于存在抗凝不足导致罕见但严重的回路血栓风险，部分情况下应准备备用体外循环泵。一般而言，无论是否给予安得塞奈，其抗Xa活性在约12小时后逐渐消退，这一特点可用于辅助判断药物效应及手术时机。

值得注意的是，在本专家共识发表时，安得塞奈已从美国市场撤回，因此目前在美国已不再可用于DOAC逆转治疗。

总结性声明

基于现有文献与专家共识，对于需要肝素抗凝并行体外循环（CPB）的急诊心脏手术患者，不推荐使用安得塞奈进行治疗。如既往已使用安得塞奈，应采取多学科协作策略制定体外循环抗凝及体外循环后逆转方案，并充分认识到在未能实现充分抗凝时可能出现肝素抵抗及体外循环管路血栓形成的风险。

证据强度：高

基于现有文献与专家共识，对于需要紧急/急诊心脏手术且正在使用DOACs的患者，在体外循环后发生显著出血时，4因子凝血酶原复合物（4F-PCC，25–50 IU/kg）可作为一线治疗选择。

证据强度：中等

血液吸附。术中血液吸附是一种具有潜力的通用且具有成本效益的方法，可用于降低围术期出血风险并改善临床结局。血液吸附是指通过血泵回路中的高孔隙率聚合物对血液进行过滤的过程，该聚合物可与药物结合，从而降低血液回输时的药物浓度。在欧洲更广泛的应用与评估之后，目前该技术在美国正在研究其在体外循环过程中清除DOACs的能力。

CytoSorb（CytoSorbents公司）是目前最常用的血液吸附装置。术中该装置可直接整合入体外循环机中，其吸附柱同样可方便地接入其他体外循环系统，例如连续肾脏替代治疗（CRRT）及体外膜肺氧合（ECMO）。该吸附器最初设计用于清除细胞因子及炎症介质，但研究表明其亦可去除抗凝药物。

通过体外实验、病例报告、单中心观察性研究以及多中心非随机前瞻性研究（涉及非择期心胸及主动脉手术），CytoSorb已被证实可在时间与浓度依赖的条件下显著清除全血中的利伐沙班、阿哌沙班及替格瑞洛。在此条件下，与未接受该技术的急诊手术抗凝患者相比，血液吸附可减少出血并发症，包括术后24小时胸腔引流量、输血需求、再次手术率、ICU住院时间及总住院时间。

然而需注意，CytoSorb装置依赖体外循环回路运行，且无法逆转安得塞奈术前使用所导致的潜在肝素抵抗问题。

尽管现有数据具有一定前景，但仍存在若干未解问题：不同药物的最佳吸附时间尚未明确。由于DOACs在组织中分布广泛，CytoSorb对药物清除的疗效可能受限，并可能在CPB撤机后出现“反弹效应”。此外，其对其他药物的非特异性吸附仍需进一步研究。目前尚不清楚应采用何种血液学检测指标来验证吸附效果。

直接凝血酶抑制剂

血液透析。尽管由于高蛋白结合率（87%–95%），血液透析对阿哌沙班、利伐沙班等Xa因子抑制剂的逆转效果有限，但其仍可用于直接凝血酶抑制剂达比加群的逆转。达比加群蛋白结合率约为35%，这使得通过血液透析清除该药具有可行性。实施达比加群透析逆转时需考虑多个因素，包括透析通路建立、充分透析所需时间，以及液体转移所导致的血流动力学波动风险。

研究显示，为使达比加群血药浓度降低超过50%，通常需要约4小时的血液透析治疗。在心脏外科患者中，由于常需紧急或急诊手术，建立透析通路及完成药物清除所需时间可能限制该技术在直接凝血酶抑制剂逆转中的实际应用价值。

依达赛珠单抗。依达赛珠单抗是一种人源化单克隆抗体片段，可特异性、直接结合达比加群，且不与其他凝血因子发生额外结合。“依达赛珠单抗对活性达比加群逆转作用研究”（RE-VERSE AD试验，n=503）评估了依达赛珠单抗在活动性出血患者及需紧急/急诊手术患者中的疗效。在该研究中，依达赛珠单抗以总剂量5 g给药，分为两次2.5 g输注，间隔不足15分钟。给药后几乎所有患者（除1例外）均出现快速逆转，其特征为基于稀释凝血酶时间（dTT）和蛇毒酶凝固时间（ECT）测得的游离达比加群浓度降至或低于定量下限。RE-VERSE AD试验显示，在胃肠道出血及颅内出血患者中，使用依达赛珠单抗后达到止血的中位时间为2.5小时。即使在轻至中度肾功能不全患者中，逆转效果仍然有效。

尽管总体并发症较少，但在RE-VERSE AD试验中观察到“反弹”现象：在需要紧急手术或介入操作的患者中，约于给药后24小时出现达比加群抗凝效应回升；而在部分合并肾功能不全的内科患者中，该现象最早可在12小时出现。该现象通过凝血时间延长再次加重来体现，主要源于血管外达比加群重新分布至血管内空间。尽管存在该“反弹”效应，但仅有极少数患者出现临床出血。因此，研究者认为，对于dTT再次升高并伴有临床出血表现的患者，可考虑重复给予依达赛珠单抗。在完整队列分析中，仅有3例患者在不同时间点出现超敏反应，其中1例为过敏性休克。

另一项针对需紧急手术或介入操作患者的独立分析进一步报道了相关结果。该分析基于RE-VERSE AD研究中接受手术或操作的患者数据，该研究为多中心、开放标签、单臂前瞻性队列研究，评估达比加群逆转效果。共有202例患者在手术或操作前接受5 g依达赛珠单抗治疗。手术类型包括腹部手术49例、骨科手术45例、心血管手术34例、神经外科手术8例、泌尿生殖系统手术4例，以及导管介入29例、引流操作20例和诊断性操作8例。几乎所有患者在数分钟内即实现达比加群抗凝效应完全逆转，超过91%的患者获得正常止血功能。自首次依达赛珠单抗输注至手术/操作的中位时间除神经外科组外均不足2小时，而神经外科组为3.3小时。血浆及红细胞是最常用的输血制品。逆转后30天内血栓栓塞事件发生于10例（5%）患者，其中5例在事件发生前已重新开始抗凝治疗。总体30天死亡率为12.6%。未观察到与依达赛珠单抗相关的严重安全性信号。依达赛珠单抗可实现快速达比加群逆转，是目前唯一在外科患者中完成研究并获批准的DOAC特异性逆转药物。多项病例报告及小型研究进一步证实其有效性与安全性。

总结性声明

基于现有文献与专家共识，对于处于达比加群治疗时间窗内的非择期心脏手术患者，依达赛珠单抗（5 g）可作为一线逆转治疗选择。若出现达比加群“反弹”现象（表现为dTT、TT或蛇毒酶凝血时间延长并伴有临床显著出血），在初始逆转后12–24小时内再次给予依达赛珠单抗是合理的。

证据强度：中等

4F-PCC与aPCC

4因子凝血酶原复合物（4F-PCC）及活化凝血酶原复合物（aPCC）并非达比加群的特异性逆转剂，其作用机制主要是提高凝血因子II、VII、IX和X的水平。其中，以凝血酶原（因子II）增加对凝血酶生成的促进作用最为关键。

多项动物实验等临床前研究显示，4F-PCC与aPCC（50 IU/kg）均可有效逆转达比加群所致凝血功能障碍。其机制可能为凝血酶原与凝血酶生成呈剂量依赖性增加，从而克服达比加群的抗凝作用。因此，在某研究中当4F-PCC剂量较低（25 IU/kg）时，仍可见显著出血持续存在。

Gómez-Outes等人的一项荟萃分析纳入60项DOAC相关出血研究，共纳入2,600例接受4F-PCC治疗患者、1,111例接受依达赛珠单抗治疗患者以及936例接受安得塞奈治疗患者。三种治疗方案的止血率相近：4F-PCC为80%（95% CI 76%–84%），依达赛珠单抗为77%（95% CI 69%–85%），安得塞奈为81%（95% CI 74%–88%）。

总结性声明

基于现有文献与专家共识，如依达赛珠单抗（5g）不可获得，在接受直接凝血酶抑制剂治疗且处于达比加群最后一次用药治疗窗内的非择期心脏手术患者中，可考虑将4F-PCC（25–50 IU/kg）作为二线治疗方案。若时间允许，在非择期心脏手术前可考虑血液透析作为达比加群清除的替代选择。

证据强度：中等

心脏手术后DOAC的恢复或启动

心脏手术后出血是一个重要的临床关注点。因此，在决定是否恢复或启动抗凝治疗时，必须在出血风险与血栓风险之间进行权衡，后者通常可通过 CHADS₂-VASc 评分进行评估。随着直接口服抗凝药（DOAC）使用的日益普及，这类药物不仅用于非瓣膜性房颤的卒中预防，也越来越多用于术后新发房颤（POAF）的抗凝管理。Beller 等研究发现，在生物瓣置换术后及冠状动脉旁路移植术（CABG）后，用于POAF管理的非维生素K拮抗剂口服抗凝药使用率在7年（2011–2018）间显著上升，分别由6.3%升至35.4%，以及由12.3%升至40.3%。尽管已有关于心脏手术围术期停用及紧急逆转DOAC的研究，但关于术后何时安全恢复或启动抗凝的指南仍相对不足。

前述 PAUSE 试验是一项多中心前瞻性研究，旨在评估标准化围手术期DOAC管理策略的安全性。在其亚组分析中，对于被归类为高出血风险（包括所有心脏手术患者）的患者，在确保充分止血的前提下，DOAC通常于术后48–72小时（2–3天）重新启动。该研究中，大出血发生率分别为：阿哌沙班组1.2%，达比加群组1.0%，利伐沙班组1.69%；动脉血栓栓塞发生率分别为0.19%、0.50%和0.42%。尽管仍需进一步研究高出血风险手术中DOAC恢复策略，但该研究在较高比例心脏手术人群中评估DOAC管理，因此具有重要参考价值。

Sezai 等开展了一项前瞻性观察性研究，评估在心脏手术后新发POAF患者中立即使用DOAC的安全性。研究纳入135例患者，在POAF发生后12小时即开始使用DOAC，而POAF通常发生于术后第4天。既往慢性房颤患者则在术后2天开始使用DOAC；Maze手术后仍持续房颤者同样在术后2天启动DOAC。各组均显示较低的大出血发生率（3.7%），仅1例（0.7%）发生卒中。值得注意的是，该队列中较高比例患者接受升主动脉置换（20%）或全弓置换（21%），这些均为高出血风险手术。

多项研究比较了DOAC与华法林在POAF管理中的应用，结果均提示DOAC具有良好的安全性。Naik 等回顾性研究纳入心脏手术后7天内使用华法林、阿哌沙班或利伐沙班的患者，主要终点为住院期间及出院后30天内的大出血发生率。DOAC组大出血发生率为4.1%（4/97），华法林组为2.1%（2/97）（P = 0.68），两组血栓事件发生率亦无显著差异。基于此，作者认为阿哌沙班与利伐沙班的安全性与华法林相当。该研究中DOAC于术后4–6天重新启动。Anderson 等在CABG后POAF患者中进行类似研究，结果同样未发现DOAC与华法林在临床结局方面存在显著差异。该研究中POAF平均发生于术后第2天，口服抗凝治疗于术后第4天开始，DOAC组未出现出血并发症，也无因大出血再入院病例。这些研究支持DOAC在心脏术后POAF治疗中的安全应用。

总体而言，心脏手术后DOAC启动或恢复的时间存在显著异质性，范围从术后24小时至4天甚至更长不等。不同研究对“充分止血”的定义亦不一致，增加了结果解释的复杂性。此外，对于重症术后患者，在病情未稳定前通常不建议重新启动DOAC。启动或恢复DOAC时需综合考虑患者个体因素及手术相关的出血与血栓风险因素。未来仍需高质量临床试验以优化该领域的决策依据。目前“CABG术后新发房颤抗凝治疗（PACES）试验”正在招募患者，该大型前瞻性随机研究旨在评估单纯CABG术后新发POAF患者口服抗凝治疗的有效性与安全性。试验组将接受DOAC或维生素K拮抗剂联合阿司匹林治疗，对照组接受阿司匹林或P2Y12抑制剂单抗血小板治疗。该研究结果将进一步丰富心脏术后抗凝管理的证据体系。

总结性声明

基于现有文献及专家共识，建议心脏手术后DOAC恢复或启动的时机应采用多学科团队主导的以患者为中心的决策模式，综合评估出血与血栓风险因素。

声明强度：高

结论

DOAC处方持续增长，同时接受计划或急诊心胸外科手术且正在使用DOAC的患者比例亦不断增加。因此，充分掌握该类药物的药代动力学与药效学特征及其潜在逆转策略至关重要。本专家共识文件由SCA患者血液管理分委员会联合STS制定，旨在为心脏手术围术期DOAC管理提供临床指导。该文件主要基于低至中等质量证据总结而成，强调未来亟需高质量研究进一步完善指南。本共识目前主要建议包括：基于时间的DOAC停药策略、避免常规桥接治疗、在急诊或紧急心脏手术中使用抗Xa活性检测、合理应用现有逆转药物并充分权衡风险获益，以及心脏手术后DOAC的恢复策略。

（Budd AN, Kertai MD, Wyler von Ballmoos MC, Raphael J, Ghadimi K, Levy JH, Shore-Lesserson LJ, Mazzeffi MA, Sniecinski RM, Tanaka KA, Bolliger D, Abdalla M, Ural KG, Upchurch PA, Rozental O, Hunter CB, Seibert AR, Klick JC, Carroll D, Lobner K, Hensley NB. Management of Direct Oral Anticoagulants in Adult Patients Undergoing Cardiac Surgery: A Joint Consensus Statement by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists and the Society of Thoracic Surgeons. Anesth Analg. 2026 Apr 1;142(4):668-681. doi: 10.1213/ANE.0000000000007868.）

嘉兴市第二医院麻醉科简介

麻醉科建科于1979年，历史悠久底蕴雄厚，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训麻醉专业基地，浙江省“小而强”临床创新培育团队，嘉兴市科技局围术期精准麻醉基础研究和临床转化重点实验室。

麻醉科成员84人，麻醉（疼痛）医生64人，麻醉护士18名，专职科研员2名。人才梯队包括主任医师10名，副主任医师13名，主治医师21名，教授3名，副教授5名，博士和在读博士6名，硕士48名，博士生导师1名，硕士生导师5名，柔性引才美国斯坦福教授1名。多名骨干人员分别赴英、美、德等著名医院进修学习，并获省市级人才称号。青年医生多次在全国比赛中获佳绩。

临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，平均年麻醉量5万例以上，疼痛诊疗年门诊量1.5万例以上。教学上承担住院医师、研究生及本科生培养，平均在培学员30人，同时承担本地区进修培训任务。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制，近三年承担科研项目30余项，经费500余万元，论文80余篇，SCI30余篇。

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