上海
胃癌是全球主要肿瘤死因 之一 ，晚期阶段生存率极低。抗 PD-1 疗法虽大幅改善了治疗前景， 然相当 比例晚期患者仍发生原发或继发耐药。解析微环境免疫逃逸机制、发掘疗效标志物与新靶点，是当前提升临床疗效的关键所在。三级淋巴结构（ Tertiary lymphoid structures,TLS）是肿瘤局部自发形成的 “ 免疫堡垒 ” ，以 T 细胞和 B 细胞的有序聚集为特征。成熟的 TLS 不仅具备完整的免疫活化功能，更能强效激发抗肿瘤免疫应答，因此普遍被视为预测免疫治疗疗效的有利生物标志物。然而， TLS 的功能并非 “ 存在即有益 ” 那么简单 —— 其具体的空间分布如何影响免疫功能，远比预期复杂，甚至存在矛盾。
2026 年 9 月 2 日，复旦大学生命科学学院焦石教授、周兆才教授，天津医科大学肿瘤医院李慧研究员，复旦大学附属肿瘤医院徐大志教授联合团队在 Nature Communications 上发表题为 Gastric cancer tertiary lymphoid structures in the muscularis propria are associated with therapy resistance and promote immunosuppression 的研究成果。该研究基于71例接受免疫治疗的胃癌患者样本开展回顾性分析，首次证实肌层TLS与胃癌免疫治疗抵抗密切相关。进一步结合单细胞 转录组 与空间 转录组 等多组学数据进行系统性解析，鉴定出PLA2G2A阳性肿瘤细胞可通过抑制B细胞分化、促进Tfh细胞死亡，阻碍TLS成熟，最终介导免疫治疗耐药。
TLS 的功能由 “ 空间分布 ” 或 “ 成熟度 ” 等因素共同 决定。为厘清其中的复杂关联，研究团队以肿瘤退缩分级（ TRG ）为分层依据，将 71 例新辅助免疫联合化疗的胃癌患者划分为完全缓解（ CR ）、部分缓解（ PR ）和疾病进展（ PD ）三组。结合 H&E 形态学与多重免疫荧光对胃壁全层（黏膜 - 黏膜下层 - 肌层 - 浆膜） TLS 进行定量分析发现： PD 患者肌层（含浆膜层）区域的 TLS 密度与面积显著升高，而黏膜 - 黏膜下层中的 TLS 在不同疗效组间并无明显差异。同一例 样 本内部的配对比较进一步表明， CR/PR 患者 TLS 更多富集于 黏膜 - 黏膜下层，而 PD 患者的 TLS 则主要聚集于肌层。相关性分析证实，肌层 TLS 的累积与抗 PD-1 治疗抵抗呈显著正相关，充分揭示了 TLS 空间分布对免疫治疗响应的关键调控作用。
研究团队 借助组 学分析与免疫荧光验证，深入解析了肌层 TLS 的未成熟特征。结果显示，该区域总 B 细胞数量增加，但生发中心 B 细胞、 Tfh 细胞及滤泡树突状细胞均显著减少 ，且 B 细胞阻滞于初始状态，无法有效活化并完成向生发中心 B 细胞的分化。围绕这一现象，研究团队进一步溯源其机制： PDGFRA 阳性 iCAF 在肌层 TLS 周围富集，通过分泌 CXCL14 趋化 B 细胞迁移，为初始 B 细胞的大量聚集提供了合理解释。而 PLA2G2A 阳性 肿瘤细胞亚群在 PD 患者肌层中显著扩增 并 与 iCAF 空间毗邻， 暗示其为 上游驱动因素。 进一步验证发现 ， PLA2G2A 不仅诱导成纤维细胞向 iCAF 分化并上调 CXCL14 ，还直接抑制 B 细胞增殖分化、诱导 Tfh 细胞死亡，通过双重路径破坏 Tfh -B 细胞协作，最终导致 TLS 功能受损 。
综合以上发现，本研究揭示了胃癌肌层TLS聚集及功能缺陷与抗PD-1治疗耐药之间的临床关联，并解析了其分子细胞机制：PLA2G2A阳性肿瘤细胞驱动的“iCAF-B细胞”免疫抑制轴，通过招募初始B细胞与阻断Tfh-B协作的双重机制，使肌层TLS沦为免疫抑制微环境，最终导致免疫治疗耐药。该 工作暗示胃癌 肌层 TLS 可作为免疫治疗敏感性 预测 标志物 ，也为靶向 iCAF -B 细胞 免疫抑制 轴逆转耐药提供了新 思路 。 同时，该工作为进一步深入探究不同解剖位置 TLS 被神经、微生物及力学等复杂因素交互调控提供了 基础。
图 1
复旦大学焦石教授、周兆才教授，天津医科大学肿瘤医院李慧研究员，复旦大学附属肿瘤医院徐大志教授为本文的共同通讯作者；上海第九人民医院孟妍研究员为本文第一 及 共同通讯作者，复旦大学博士研究生王萌、上海第九人民医院主治医师龙满美、复旦大学附属肿瘤医院主治医师段衍涛为论文共同第一作者。周兆才团队长期聚焦胃癌发生演化及 脑胃跨 器官通讯研究，相关工作发表于 Nat Immunol 、 Cancer Cell 等学术期刊，课题组长期招聘博士后和青年研究员，欢迎加盟。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-77267-9
制版人： 十一
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