改善运动机能！FDA批准Zanvastro用于治疗亚历山大病

Ionis制药公司9月3日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Zanvastro™(zilganersen)用于治疗儿科和成人患者的亚历山大病。Zanvastro是首个获得FDA批准的亚历山大病治疗药物，也是首个直接针对导致该疾病的蛋白质积累的疗法。它由受过训练的医护人员每三个月通过脊髓腔注射给药。

亚历山大病是一种罕见的进展性神经系统疾病，由编码胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的基因突变引起。当这种蛋白质异常时，它会在大脑的支持细胞中积聚，随着时间的推移损害神经系统。该病发病率低于百万分之一，其早期症状可从婴儿期到成年期出现，可能会影响患者的运动功能、认知功能、自主神经功能以及胃肠道功能。以往，该病的治疗主要局限于症状控制。

Zanvastro是一种反义寡核苷酸，旨在通过减少GFAP的产生来治疗亚历山大病的潜在疾病机制。它通过与GFAP前体mRNA结合，导致GFAP前体mRNA降解，从而减少GFAP蛋白的合成。

批准基于一项评估了Zanvastro在儿科和成人亚历山大病患者中的疗效的多中心研究（研究1；NCT04849741）。研究1包括两部分：一项双盲、随机、对照的主要研究，纳入了49名年龄在2至65岁之间的患者；以及一项开放标签的子研究，纳入了4名年龄小于2岁的患者。所有患者均经临床表型、脑部MRI检查和GFAP基因致病性变异确诊为亚历山大病。

主要研究持续时间最长为274周，包括6周的筛选期；60周的双盲期（即在第61周结束），随后是60周的开放标签期；120周的长期扩展期；以及28周的治疗后随访期。在双盲期内，2岁及以上的患者被纳入两个递增剂量组（25mg，n=8；或50mg，n=24），并在每个组中以2:1的比例随机分配至每12周接受一次Zanvastro治疗组或对照组（n=17）。

主要研究的随机分组按以下方式分层：第1层：(i)≥5岁的患者，(ii)若≥18岁且在5年内出现亚历山大病运动症状/体征，以及(iii)表现出粗大运动技能异常；第2层：所有其他入组患者。

主要终点在第1层进行评估，次要终点在主要研究人群（包括第1层和第2层）的所有随机分组患者中进行评估。对于第2层中入组的2-4岁患者，采用如下所述的替代终点评估疗效。

主要研究随机分组人群（n=49）的基线特征在Zanvastro组和对照组之间相似，中位年龄为11岁，10米步行测试测得的平均步速为1.2米/秒。12例患者（第一层=9例[75%]）入组25毫克剂量组（推荐剂量的一半），37例患者（第一层=27例[73%]）入组50毫克剂量组。

主要研究第一层级的主要疗效分析是比较Zanvastro 50mg组与对照组在10米步行测试(10MWT)中，从基线到第61周步速平均百分比变化的差异。Zanvastro 50mg治疗组的步速较对照组有统计学意义上的显著改善（Zanvastro 50mg组降低2.1%，对照组降低35.4%；调整后的最小二乘均值差：33.3%[95%CI：1.44，65.25]，p=0.041）。

在2-4岁患者亚组中，运动功能评估采用粗大运动功能评估-88(GMFM-88)量表，以基线至第61周的站立（维度D）和行走、跑步及跳跃（维度E）两个子量表的平均变化值差异来衡量。该亚组中接受Zanvastro治疗的患者（n=4）GMFM-88维度D和维度E的综合评分均有所改善，而对照组患者（n=3）的评分则有所下降（最小二乘均值差：22.9，标准误：5.2）。

在接受Zanvastro治疗的患者中发生率>25%且高于对照组的最常见的不良反应是呕吐、背痛、咳嗽、头痛和腰椎穿刺后综合征。

对于2岁以下的患者，由于该疾病罕见且缺乏同期对照组，直接临床试验数据有限。药代动力学模型显示，该年龄组的药物浓度预计与相同剂量下较大患儿的药物浓度相似。这一观察结果得到了研究中4名2岁以下患者的安全性数据以及较大儿科患者的安全性数据的支持。这种方法支持在满足获批所需的证据标准的同时，将适应症扩展至更小的患者群体。

参考来源：‘ZANVASTRO™ (zilganersen) approved by the FDA as the first and only disease modifying treatment for Alexander disease (AxD) in pediatric and adult patients’，新闻稿。Ionis Pharmaceuticals, Inc.；2026年9月3日发布。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指导，请咨询主治医师。