上海
题图 | Pixabay
撰文 | 生物世界
2017 年起，美国 FDA 批准了由诺华公司开发的首款CAR-T 细胞疗法Kymriah上市，开启了细胞治疗时代。此外，FDA 陆续批准了多款 CAR-T 细胞疗法上市，用于治疗白血病、淋巴瘤等血液类癌症，改变了癌症治疗格局。
近几年，CAR-T 细胞治疗领域有两个重大突破，一是原本用于治疗癌症的 CAR-T 细胞疗法在系统性红斑狼疮等多种自身免疫疾病中显示出良好且持久的治疗效果；二是体外（ex vivo）CAR-T 细胞疗法向体内（in vivo）CAR-T 细胞疗法的转变。然而，这两个领域近期接连发生了严重安全性事件。
2026 年 8 月 18 日，科技媒体 Endpoints News 报道，一名自身免疫疾病系统性硬化症患者在接受 RiboX 公司的基于环状 RNA 的 in vivo CAR-T 细胞疗法后死亡。
8 月 31 日，Endpoints News 再次报道，国际制药巨头诺华（Novartis）开发的新一代自体 CD19 CAR-T细胞疗法——rapcabtagene autoleucel（rap-cel；YTB323）在自身免疫疾病临床试验中出现了 3 例患者死亡事件。
诺华公司随后表示暂停 rap-cel 在免疫和神经领域的 8 项自身免疫疾病的临床试验，并表示这一决定是在 rap-cel 项目出现 3 例因严重的免疫效应细胞相关噬血细胞性综合征（IEC-HS）并发症导致的死亡病例后作出的。此次临停将有助于对项目内不断更新的临床和安全性数据进行更全面的评估。患者安全始终是首要任务，已经接受治疗的患者将继续按照方案接受监测。
IEC-HS是一种罕见但危及生命的并发症，见于 CAR-T 细胞治疗或双特异性抗体治疗后，其本质是免疫效应细胞的过度激活，引发巨噬细胞和 T 细胞失控释放大量细胞因子，导致噬血现象及多器官损伤。
rap-cel是诺华公司开发的一种自体 CD19 靶向的 CAR-T 细胞疗法，旨在重编程患者自身的 T 细胞以清除表达 CD19 的 B 细胞。该细胞疗法产品采用与诺华开发的已上市的 CAR-T 细胞疗法相同的 CAR 结构，但使用诺华的 T-Charge 平台进行制造，这是一种快速生产平台，将制备时间从之前的 3 周压缩至 48 小时内，这不仅大幅节约了患者所需的等待时间，还有助于减少 T 细胞耗竭，避免在体外长时间培养扩增的需求。
去年年底，诺华公司公布了 rap-cel 治疗B 细胞恶性肿瘤的 1 期临床试验数据，结果显示，其在多种 B 细胞恶性肿瘤中实现了前所未有的治疗响应，最佳总体缓解率在不同剂量组患者中介于 70%-100% 之间。
诺华公司证实，受暂停影响共有 8 项临床试验，包括针对系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎、系统性硬化症、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎以及特发性炎症性肌病的 2 期临床试验，以及针对类风湿关节炎、干燥综合征、全身性重症肌无力、复发性多发性硬化症和非活动性进展型多发性硬化症的 1/2 期临床试验研究。上述各项临床试验的受试者筛选、随机分组和治疗给药均已暂停。而正在进行的肿瘤学项目（包括针对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、成人急性淋巴细胞白血病以及高危大 B 细胞淋巴瘤的 1/2 期临床试验）将不受影响。
值得一提的是，几乎同时，百时美施贵宝（BMS）也暂停了其用于自身免疫疾病研究的自体 CD19 靶向的 CAR-T 细胞疗法zola-cel的受试者招募，BMS 表示，招募暂停是由于“短暂且可逆的炎症事件”所致。与 rap-cel 类似，zola-cel 也是利用快速制造平台开发的。据 BMS 介绍，其快速生产平台 NEXT-T 平台旨在促进更均匀、更强效的 T 细胞生长，从而可能在患者中引发更深入且更持久的治疗反应。
由于诺华和 BMS 暂停的 CAR-T 细胞疗法均采用快速生产平台开发，因此，外界认为，快速制造可能是导致细胞扩增增加以及产生毒副作用的原因。
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