3位作者，发了一篇Nature，破解困扰六十年的选择性难题！

钯催化脱羧重排反应实现酮的同系化——突破六十载选择性难题

碳-碳键的高效构建一直是有机合成的核心课题，而酮类化合物的一碳同系化——即在羰基相邻位点精准插入一个碳原子——更是药物化学与天然产物合成中频繁使用的关键转化。β-羟基羧酸的脱羧半频哪醇重排反应早在1960年就已在电化学条件下被报道，然而此后的发展长期受限：该过程经由分步的自由基和阳离子路径，导致迁移基团选择性差、α-立体中心消旋，始终未能成为实用的合成工具。经典的Tiffeneau-Demjanov反应和Büchner-Curtius-Schlotterbeck（BCS）反应同样受困于类似的选择性难题，而基于重氮试剂的同系化虽可实现形式上的一步链增长，但危险试剂的使用和副反应严重制约了其实用性。尽管近年来研究不断推进，但兼具普适性和立体专一性的酮同系化方法始终付之阙如。

瑞士洛桑联邦理工学院祝介平教授报道了一种钯催化的脱羧半频哪醇重排反应，成功实现了从β-羟基羧酸到同系化酮的高效转化。该反应经由六元环Pd(IV)螯合物的协同断裂路径，伴随着β-到-α碳迁移与二氧化碳的挤出，以钯(IV)作为氧化还原中心。这一闭环途径确保了精确的立体化学控制：迁移碳保持其绝对构型，而α-立体中心发生构型翻转。对于非对称酮，该反应展现出比经典BCS反应显著更优的迁移基团选择性。该方法广泛适用于环状、无环酮及醛类底物，并避开了危险的重氮试剂，其合成价值通过天然产物(+)-rupestine D的简洁全合成得到了验证。相关论文以“Ketone homologation via palladium-catalysed decarboxylative rearrangement”为题，发表在Nature 上。

研究团队在设计反应时，受到氧化性二醇裂解化学的启发，设想β-羟基羧酸与金属盐经配体交换生成络合物A，氧化后形成高能的Mn+2螯合物B，该中间体将发生熵有利的1,2-迁移脱羧，以高价金属中心作为电子汇，释放二氧化碳并再生催化剂。他们以异丁酸与环戊酮经羟醛反应制得的模型底物2-(1-羟基环戊基)-2-甲基丙酸（1a）为起点，在筛选了溶剂、钯源、温度、氧化剂和碱等参数后，确定Pd(MeCN)4(BF4)2为最佳催化剂、乙腈为溶剂、K2CO3为碱、Selectfluor为唯一有效氧化剂。在室温条件下，目标同系化酮2a的分离产率达到78%。

图1 | 钯催化的β-羟基羧酸脱羧1,2-重排反应。a，反应设计。b，2-(1-羟基环戊基)-2-甲基丙酸（1a）的合成及脱羧重排优化条件。

在底物适用范围的研究中（图2），五元环扩至六元环的反应表现出良好的兼容性。多种α,α-二取代β-羟基羧酸顺利重排，以良好产率得到2,2-二取代环己酮（2a-2n），包括螺环、氧杂及苯并稠环体系均可高效构建。值得注意的是，带有单一α-取代基的底物同样能干净地转化为α-单取代环己酮（2o-2w），其中环丙基取代产物2p的分离表明该串联过程不太可能涉及自由基中间体。由环丁酮衍生的β-羟基酸因环张力释放，即使在0℃下也能进行重排，高产地得到环戊酮（2x-2an），兼容烷基、芳基及季碳中心；N-Ts和N-Boc保护的氮杂环丁酮底物同样适用，分别以51%和58%的产率得到2ai和2aj。对于六元环扩至七元环及更大环系（包括金刚烷衍生物、环辛酮、12元和15元大环），反应均能顺利进行（2ao-2as）。由无环酮和醛衍生的β-羟基酸同样可发生脱羧半频哪醇重排，且芳基的迁移倾向明显优于烷基。对芳基迁移的Hammett分析显示log(kX/kH)与σp+呈负线性相关（ρ+ = -4.60），暗示可能存在阳离子中间体特征。在两个烷基竞争的情况下，二级、三级和四级碳的迁移优先于甲基迁移——这一选择性特征与BCS反应及电化学条件下β-羟基酸的脱羧半频哪醇重排截然不同。二级醇底物1bd同样适用，芳基迁移优于氢负离子迁移，以68%产率得到醛2bd，且未观察到β-氢消除导致的氧化副产物。

图2 | Pd(II)催化的β-羟基羧酸脱羧1,2-重排反应：底物范围。a，五元环扩至六元环。b，四元环扩至五元环。c，六元环、七元环及大环的扩环反应。d，无环底物的1,2-重排。标准条件：底物1（0.1 mmol），Selectfluor（0.3 mmol），K₂CO₃（0.15 mmol），Pd(MeCN)₄(BF₄)₂（10 mol%），乙腈（c 0.1 M），室温。a 羟醛反应产率。b 反应在0℃下进行。Selectfluor = 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐。

为评估迁移基团选择性和立体化学结果（图3），研究团队通过顺式-4-蒈酮（4）与3-苯基丙酸（5）的羟醛反应制备了两个非对映异构体6和7。在标准条件下，非对映体6发生扩环得到产物9（38%）和10（8%），而非对映体7则专一地转化为12，其酯衍生物13经X射线晶体学确认结构。在两种情况下，迁移碳均保持其绝对构型，α-碳发生构型翻转——与协同的、反式共平面的1,2-迁移机制一致。迁移基团选择性可通过六元Pd螯合物的优势构象合理解释：非对映体6的两个构象8a和8b中8a占优，导致区域选择性为4.8:1；而非对映体7中构象11a占绝对优势，因11b存在严重的Pd配体与甲基间的空间排斥，从而专一地生成区域异构体12。当化合物6与化学计量的Pd(MeCN)4(BF4)2及4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶在K2CO3存在下反应时，可定量得到Pd络合物15，该络合物在35℃下稳定，但加入Selectfluor后即引发脱羧半频哪醇重排，以36%产率得到9。这证实六元Pd螯合物确为该重排的中间体，且Pd(II)氧化至Pd(IV)是引发脱羧1,2-迁移的必要条件。进一步的自由基钟实验中，含有2-苯基环丙基的底物1be（dr 1.5:1）在标准条件下以63%产率得到环戊酮衍生物2be，且环丙烷环完好保留，原始非对映体比例也未改变。鉴于2-苯基环丙基甲基自由基在298 K下的开环速率约为1011 s-1，这一结果强烈表明该串联过程中不太可能涉及自由基中间体。

图3 | 迁移基团选择性和立体化学结果。a，扩环反应的区域选择性和立体选择性。b，Pd(II)络合物15的分离。c，自由基钟实验表明不涉及自由基中间体。反应条件：a) β-羟基羧酸6或7（0.1 mmol），Selectfluor（0.3 mmol），K₂CO₃（0.15 mmol），Pd(MeCN)₄(BF₄)₂（10 mol%），乙腈（c 0.1 M），室温；b) NaBH₄（1.5当量），THF-甲醇（v/v = 10:1），0℃；c) 3,5-二硝基苯甲酰氯（3.0当量），DMAP（6.0当量），二氯甲烷，68%产率，dr 9:1。DMAP = 4-(二甲氨基)吡啶。

在区域和立体选择性扩环的应用研究中（图4），非对映体纯的β-羟基酸16和18在标准条件下，通过更富取代碳的立体选择性迁移，分别转化为2,3,4-三取代环己酮17和19。与之形成对比的是，BCS反应对二氢茉莉酮酸甲酯（20）的处理得到的是迁移较少取代碳的产物21，且产率低——这表明本反应的迁移基团选择性恰好与BCS过程互补。化合物22同样顺利重排，以73%产率得到2,3-反式二取代环己酮23。光学活性的β-羟基酸24和26（分别由α-(-)-侧柏酮和(2R,5R)-四氢香芹酮制备）均发生扩环，专一地生成来自更富取代碳迁移的环己酮25和环庚酮27，而BCS反应对相关非对称酮的处理通常得到区域异构体混合物。化合物28的脱羧重排则通过三级桥头碳的迁移得到主要产物29及次要产物30。为明确重排的立体化学结果，研究团队考察了带有单个立体中心的底物：光学活性的环丁醇1y（90% ee）扩环得到环戊酮2y（92%产率，81% ee）；底物1bf（94% ee）扩环得到2,2,3-三取代环戊酮2bf（73%产率，94% ee，对映体纯度完全保持）。这两组实验证明反应主要通过协同重排路径进行，1y到2y转化中α-立体中心的轻微消旋表明可能存在极少量竞争机制。

图4 | 区域选择性和立体选择性的一碳扩环反应。反应条件：a) β-羟基羧酸（0.1 mmol），Selectfluor（0.3 mmol），K₂CO₃（0.15 mmol），Pd(MeCN)₄(BF₄)₂（10 mol%），乙腈（c 0.1 M），室温；b) 反应在0℃下进行。

该方法的高度模块化体现在通过简单的羟醛偶联伙伴变化即可获得区域异构的β-羟基羧酸，并导向不同的骨架结果（图5a）。环戊烷甲酸（31）与环丁酮（32）的羟醛反应得到产物33（定量），重排后以76%产率得到螺[4.4]壬烷-1-酮（34）；而环戊酮（35）与环丁烷甲酸（36）的反应得到加合物37（定量），重排后以63%产率得到螺[3.5]壬烷-5-酮（38）。值得注意的是，化合物38此前仅能通过双环亚丁基的五步序列获得，且1,2-二醇39的频哪醇重排专一地生成34，凸显了本脱羧策略的独特骨架发散性。研究进一步探索了环烷酮的迭代同系化（图5b）：环丁酮与异丁酸烯醇盐的羟醛反应得到1bg（93%），经脱羧1,2-重排以87%产率转化为2,2-二甲基环戊酮（2bg）；第二次羟醛反应（与2-(对甲苯基)乙酸烯醇盐）得到1bh（86%），在标准条件下以68%产率转化为3,3-二甲基-2-(对甲苯基)环己酮（2bh）。环丁酮由此经由两步羟醛/Pd催化脱羧1,2-重排的迭代序列，以46%总产率转化为2,3,3-三取代环己酮。该方法的合成实用性通过(+)-rupestine D（3）的简洁全合成得以最终验证（图5c）：(+)-二氢香芹酮（40）与2-甲基-1,3-二氧戊环-2-丁酸（41）的羟醛反应得到42（83%，非对映体混合物）；末端烯烃的氧化裂解得到酮43；经脱羧1,2-重排及缩醛酸性水解后得到三酮44；44在乙醇中与乙酸铵和乙酸铜于室温下搅拌，即以63%产率得到(+)-rupestine D（3）。这一五步合成与此前的(-)-rupestine D合成从(S)-(+)-香茅烯出发需14步的路线形成鲜明对比。

图5 | 反应模块化、迭代同系化及其在(+)-rupestine D全合成中的应用。a，β-羟基羧酸与1,2-二醇的半频哪醇重排对比。b，环丁酮的迭代同系化。c，(+)-rupestine D的全合成。反应条件：i）羧酸（1.5当量），LDA（3.0当量），THF，-78℃至室温，然后酮（5.0 mmol），-78℃至室温，16小时，33和37均定量。ii）β-羟基羧酸33（0.1 mmol），Selectfluor（0.3 mmol），K₂CO₃（0.15 mmol），Pd(MeCN)₄(BF₄)₂（10 mol%），乙腈（c 0.1 M），0℃。iii）β-羟基羧酸37（0.1 mmol），Selectfluor（0.3 mmol），K₂CO₃（0.15 mmol），Pd(MeCN)₄(BF₄)₂（10 mol%），乙腈（c 0.1 M），室温。iv）异丁酸（1.5当量），LDA（3.0当量），THF，-78℃至室温，然后环丁酮（10.0 mmol，1.0当量），93%。v）Selectfluor（3.0当量），K₂CO₃（1.5当量），Pd(MeCN)₄(BF₄)₂（10 mol%），乙腈（c 0.1 M），0℃，87%。vi）2-(对甲苯基)乙酸（2.0当量），iPrMgCl（4.0当量），THF，室温至40℃，然后2bg（10.0 mmol，1.0当量），室温至40℃，2小时，86%。vii）1bh（4.5 mmol），Selectfluor（3.0当量），K₂CO₃（1.5当量），Pd(MeCN)₄(BF₄)₂（5 mol%），乙腈（c 0.1 M），室温，68%。

结论与展望

研究团队开发的Pd(II)催化β-羟基羧酸脱羧半频哪醇重排反应，通过六元Pd(IV)螯合物中间体实现了协同的β-到-α碳迁移与CO₂释放，确保了迁移碳的立体保持和α-立体中心的构型翻转，提供可预测的立体化学结果。相比经典BCS反应，该策略不仅提供了优异的迁移基团选择性，还规避了危险重氮试剂的使用。广泛的底物兼容性使得多样化的酮和醛可通过简洁的两步羟醛-重排序列实现同系化，拓展了碳-碳键构建的工具箱。特别是该反应在(+)-rupestine D简洁全合成中的成功应用，凸显了其在复杂天然产物高效合成中的潜力，为有机合成化学提供了一项具有深远影响的新方法。