一种口服小分子可实现 18% 减重，同时保住肌肉、减少反弹，与 GLP-1 药物联用效果更强

随着生活水平的提高，人们在饮食上的选择越来越多，加之快节奏的生活方式等因素，使得肥胖的发生率越来越高。据国家卫健委 2025 年发布的数据，我国 18 岁及以上居民超重率、肥胖率分别达到 34.3% 和 16.4%。

肥胖以及由此引发的相关代谢疾病，比如脂肪肝、血脂异常、糖尿病等，已然成为全球性的公共卫生难题。当前，全世界多个研究团队对肥胖引发相关疾病的具体机制开展研究，也有多个生物医药公司研发出系列药物，比如目前比较热门的司美格鲁肽等肠促胰素类药物，其主要通过抑制食欲来减少能量摄入，不过这种药物也会带来胃肠道副作用、肌肉流失等弊端。因此，寻找一种不依赖于「节食」的方式，但从根源上「消耗」掉多余能量的新策略是很有必要的。

近日，美国加州大学伯克利分校的研究团队在Science Advances杂志发表了题为 A multi-functional oral small molecule targeting energy and lipid metabolism to treat obesity and related metabolic disorders 的研究论文，他们揭示了一种口服生物可利用的多功能小分子 ——5-十四烷氧基-2-糠酸（TOFA），其可在促进能量消耗的同时重塑脂质代谢，能够改善肥胖及相关代谢疾病，且不影响食欲和肌肉质量。

http://dx.doi.org/10.1126/sciadv.aed3119

TOFA 是一种结构上类似长链脂肪酸的口服生物可利用小分子，并且具有一个独特属性：增强线粒体能量代谢。利用高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，研究人员给小鼠口服 TOFA，发现尽管TOFA 并未减少小鼠的进食量，但小鼠的体重出现了明显的下降，平均降幅达 18%。更进一步的分析发现，肥胖小鼠减少的几乎完全是脂肪，它们的肌肉，也就是瘦体重并没有明显的下降。更加深入的代谢分析结果显示，TOFA 不仅没有引起同类药物常见的甘油三酯升高等副作用，而且还改善了胰岛素抵抗、葡萄糖耐受性，还明显降低肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，甚至能够逆转脂肪肝的病理特征。

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在 TOFA 如此优异的减重效果背后，其发挥具体作用的分子机制是什么呢？经过系列分析，研究人员揭示了 TOFA 的「双重身份」。一方面，TOFA 在体内可以转化为 TOFyl-CoA，其可抑制脂肪合成的关键酶 —— 乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC1/2），这样就可以明显降低脂质的生成；另一方面，TOFA 还可直接激活过氧化物酶体增殖物激活受体 PPARα 和 PPARδ，它们则是能量消耗和脂质代谢基因表达的关键调控因子。因此，这种 ACC 抑制与 PPAR 激动可以发挥协同作用，这也解释了为何 TOFA 能打破单一 ACC 抑制剂的「高血脂魔咒」，转而提升线粒体的「燃烧效率」，大幅增加机体的能量消耗。

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接下来，为了进一步验证 PPAR 通路在其中的关键作用，研究人员还借助 PPARα 基因敲除小鼠进行了验证。实验结果显示，在 PPARα 缺失的情况下，TOFA 的降血脂效果则会大打折扣，这也直接证明了 PPARα 是 TOFA 发挥作用的关键因素。生化实验则进一步证实，TOFA 可以与 PPARα/δ 蛋白直接结合并稳定其结构，这是其作为「直接激动剂 」的更直接的证据。

同时，当研究人员将 TOFA 与现有的「节食类 」药物司美格鲁肽或替尔泊肽联用时，其减重效果远超单药治疗，更有意思的是，这种联合使用还有效弥补了单一疗法停药后极易反弹的缺陷，因为 TOFA 停药后体重维持的时间更久。

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这项研究借助动物模型和深入的机制分析，证实多靶点口服小分子 TOFA 可以通过「抑制脂肪合成（ACC）」 与「激活脂肪燃烧（PPAR）」 的协同作用，从而高效、安全地对抗肥胖及其引起的代谢综合征。虽说未来的临床转化还需进行严格的毒理学与人体临床试验等验证，但 TOFA 具有口服给药的便捷性，并且不依赖食欲调控，同时还具有保护肌肉不流失的独特优势，这为开发更具综合疗效、更高质量的代谢病药物提供了新思路。

注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！

http://dx.doi.org/10.1126/sciadv.aed3119