胆固醇越低越好？近50万人10年随访颠覆认知：“最佳”血脂值可能不在指南里

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研究背景
动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD）的防治中，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平一直是临床指南的核心策略。然而，近年来多项研究提示，过低的LDL-C水平可能与癌症发病风险升高相关，且LDL-C与全因死亡率之间可能存在U型关联。这些不一致的发现往往受到降脂药物使用和合并疾病的混杂影响，使得“胆固醇越低越好”这一传统范式受到质疑。
2025年7月，Engineering杂志发表了一篇题为“Low and Decreasing Cholesterol Levels and Risk of All-Cause and Cause-Specific Mortality: A Prospective and Longitudinal Cohort Study”的文章，该研究基于近50万中、英两国成年人的前瞻性纵向队列数据，系统阐明了未经治疗的基线胆固醇水平、纵向变化与全因及死因别死亡率之间的关联，为个体化血脂管理策略的制定提供了重要循证依据。

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研究方法
本研究是一项大规模前瞻性纵向队列研究，旨在探讨基线胆固醇水平及其纵向变化与全因及死因别死亡率之间的关联。研究纳入三个大型队列：中国东风-同济队列、开滦研究以及英国生物银行（UK Biobank），共计163,115名中国成年人和317,305名英国成年人，平均年龄49至61岁，中位随访时间近10年。为最大程度减少逆向因果和混杂偏倚，研究者排除了在基线时使用降脂药物、患有冠心病、卒中、癌症、慢性阻塞性肺疾病或体重指数（BMI）＜18.5 kg/m²的参与者，同时排除了随访前两年内死亡的事件。基线胆固醇水平按照指南界定的切点分为低、偏低、中等、偏高、高和极高六组，具体分组为：总胆固醇（TC）＜120、120–160、160–200、200–240、240–280、≥280 mg·dL⁻¹；LDL-C＜70、70–100、100–130、130–160、160–190、≥190 mg·dL⁻¹；非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）＜100、100–130、130–160、160–190、190–220、≥220 mg·dL⁻¹。纵向胆固醇变化通过基线至复查的百分比变化计算，分为下降>20%、下降10%–20%、稳定（±10%）、上升10%–20%和上升>20%五组。研究采用Cox比例风险模型估计风险，调整了年龄、性别、BMI、教育水平、吸烟、饮酒、体力活动以及高血压和糖尿病病史等协变量。

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研究结果
▌高胆固醇与冠心病死亡相关，低胆固醇则与全因及癌症死亡风险升高相关研究在中国人群中发现了TC、LDL-C和non-HDL-C与全因死亡率之间的显著U型关联。与中等水平组（TC 160–200 mg·dL⁻¹）相比，TC＜120 mg·dL⁻¹、120–160 mg·dL⁻¹和≥280 mg·dL⁻¹的参与者全因死亡风险均显著升高。高胆固醇水平主要与冠心病死亡风险增加密切相关，而低胆固醇水平则呈现截然不同的风险谱：TC＜120 mg·dL⁻¹的参与者，其非CVD死亡、癌症死亡及其他原因死亡风险均显著增加；LDL-C＜70 mg·dL⁻¹和non-HDL-C＜100 mg·dL⁻¹的参与者，其全因死亡、非CVD死亡、癌症死亡及其他原因死亡风险较稳定组升高18%–29%。低胆固醇与癌症死亡风险的关联在胃肠道和泌尿系统癌症中尤为突出。此外，LDL-C＜70 mg·dL⁻¹和TC＜120 mg·dL⁻¹还与出血性卒中风险增加独立相关，且不受营养状态或肥胖状态影响。这些发现揭示了胆固醇水平对死亡率的双重风险模式——高胆固醇主要威胁心血管健康，而低胆固醇则可能通过增加癌症等非CVD死亡风险而危害整体预后。
▌中国人群最佳胆固醇阈值与指南“边缘升高”切点高度一致基于中国人群数据，研究确定了使全因死亡风险最小化的最佳胆固醇水平：TC为200 mg·dL⁻¹，LDL-C为130 mg·dL⁻¹，non-HDL-C为155 mg·dL⁻¹。这些数值与现有指南中“边缘升高”切点高度吻合。然而，英国人群的最佳阈值显著高于中国人群：TC为250 mg·dL⁻¹，LDL-C为175 mg·dL⁻¹，non-HDL-C为200 mg·dL⁻¹，对应于指南中的“高胆固醇”水平。这种种族差异可能源于英国人群胆固醇浓度较中国人群约高20 mg·dL⁻¹，以及胆固醇相关编码变异具有显著的种群特异性。这提示胆固醇管理策略不应采用“一刀切”的全球统一标准，而应基于特定人群特征进行个体化定制。
▌英国人群呈现L型曲线，高胆固醇未与死亡风险升高相关与中国人群的U型关联形成鲜明对比，英国人群中TC、LDL-C和non-HDL-C与全因死亡率之间呈现L型剂量-反应曲线。低水平胆固醇与全因死亡、癌症相关死亡及非CVD死亡风险升高相关，但高水平胆固醇未观察到与死亡风险升高的显著关联。这一现象可归因于英国队列更高的基线血脂水平、更完善的血脂管理以及整体更健康的状况，这些因素共同削弱了高胆固醇对非CVD和非癌症死亡的不利影响。
▌胆固醇纵向下降是健康恶化的预警信号研究进一步利用重复胆固醇测量数据，阐明了纵向胆固醇变化对后续死亡率的独立影响。在中国人群中，与维持稳定中等水平的参与者相比，基线低或中等水平且复查时维持低水平的参与者，其全因死亡风险升高17%–29%。TC、LDL-C或non-HDL-C在四年间下降超过20%的参与者，其全因死亡风险较稳定组升高14%–26%，且这一关联在癌症死亡中同样显著（P≤0.0100）。这些发现提示，胆固醇水平的显著下降可能并非“健康的标志”，而是潜在健康恶化的预警信号，其背后可能隐藏着衰老加速、营养不良和衰弱进展等病理生理过程。对于未接受降脂治疗却出现胆固醇水平意外下降或持续偏低的个体，临床医生应加强监测以排查潜在健康问题。然而，在英国参与者中，胆固醇水平下降未观察到与死亡风险的显著增加，可能与样本量限制有关。这一纵向分析将血脂管理从“静态靶点”拓展至“动态监测”的新维度，为临床实践中建立胆固醇变化的监测框架提供了理论依据。

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总结
本研究基于近50万中、英两国成年人、近10年随访的大规模前瞻性纵向队列数据，系统阐明了未经治疗的基线胆固醇水平及其纵向变化与全因及死因别死亡率之间的关联。研究揭示了胆固醇水平对死亡率的双重风险模式：高胆固醇主要增加冠心病死亡风险，而低胆固醇则与全因死亡及癌症死亡风险升高密切相关，尤其挑战了“越低越好”的传统管理范式。研究进一步确定了与指南高度一致的中国人群最佳胆固醇阈值，发现了中英两国人群在胆固醇-死亡率关系上的显著种族差异，并将血脂管理从静态靶点拓展至动态监测的新维度，证实胆固醇纵向下降是潜在健康恶化的预警信号。这些发现为个体化、精准化的胆固醇管理策略提供了关键循证依据，提示血脂管理应在心血管获益与癌症等非CVD风险之间寻求平衡，尊重种群异质性，关注动态变化，锚定最佳阈值，从而在慢性病的初级预防中实现获益最大化、风险最小化，为不同人群制定真正适宜的血脂管理目标。
参考文献LI J, LU X. Optimizing cholesterol management strategies based on cholesterol–mortality associations[J]. Engineering, 2025, 57(2026): 14-15. DOI: 10.1016/j.eng.2025.10.004

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编辑：薄荷

审核：云苓

排版：半夏