【JOC】无需还原！硝基化合物一锅法得到酰胺！

小编前面曾介绍过利用 四羟基二硼还原硝基苯的方法【】，下面再介绍一篇 四羟基二硼还原硝基后一锅法酰胺化的反应。该方法为合成酰胺【】提供了一个非常新颖的合成方案。

2023年，上海理工大学李万方课题组开发了一种在温和条件下，N-酰基苯并三唑（AcBt）与有机硝基化合物或亚硝酸钠（NaNO₂）之间的还原性转酰胺化反应。该方法使用稳定且易得的四羟基二硼（B₂(OH)₄）作为还原剂，并以水（H₂O）为理想溶剂。在 D₂O 中进行反应时，可合成 N-氘代酰胺。通过提出涉及 AcBt 酰胺与氨基硼酸中间体的键复分解（bond metathesis）的合理反应机理，解释了 AcBt 的独特性质。【 J. Org. Chem.2023, 88, 3714–3723 】

反应条件优化

最优条件：H₂O 为溶剂，80°C，B₂(OH)₄ (4.5 当量)。

关键限制：仅 N-酰基苯并三唑有效，其他酰胺（如吲哚啉、咔唑衍生物）无反应。

底物拓展

N-酰基苯并三唑多样性：1、 芳基酰基，邻/间/对位取代基（甲基、甲氧基、羟基、溴）均适用，产率 51–85%。2、杂环/脂肪族酰基，喹啉（3l, 56%）、呋喃（3k, 41%）、乙酰基（3m, 82%）、环己基（3p, 67%）等。3、复杂结构，N-Boc 甘氨酸（3q, 64%）、脯氨酸（3r, 58%）及溴代苯乙酸（3s, 70%）成功转化。

硝基底物范围：1、芳香硝基化合物，含醛基（4c, 80%）、酮基（4d, 62%）、卤素（4e, 67%；4f, 46%）等官能团兼容。2、硝基烷烃，首次实现硝基烷烃作为烷基胺源（4k–m, 51–72%）。3、NaNO₂ 作为胺源，与芳基/烷基/烯基 AcBt 反应生成伯酰胺（4n–r, 43–80%），为首次报道。4、但是也有局限性，硝基烯烃不反应；邻硝基苯胺会环化为苯并咪唑（4j′, 31%）。

机理研究

硝基还原验证：B₂(OH)₄ 在 H₂O 中将硝基苯还原为苯胺（产率 96%）。AcBt 与苯胺直接反应产率达 92%，支持苯胺为中间体。

氘代实验（KIE=1.6）：D₂O 中转酰胺化产率降至 52%（H₂O 为 85%），表明 O-H 键断裂参与决速步。

推测机理：1、硝基化合物经硝基中间体（5）还原为 N-氘代羟胺（6），最终生成氨基硼酸中间体E（PhNHB(OD)₂）。2、AcBt 与 E 发生 σ-键复分解（非亲核取代），B(OH)₃ 作为路易斯酸活化 AcBt 羰基，苯并三唑结构促进反应。

实验操作

General Procedure for the Reductive Transamidation Reaction:To a common reaction tube were added N-acyl benzotriazole (0.4 mmol, 1 equiv) nitro compound 2 (0.6 mmol,1.5 equiv) and B2(OH)4 (161.4 mg, 4.5 equiv) under air. Then, 3 mL of deionized H2O (running water also worked and the yield was almost unaffected) was added under air. The reaction mixture was heated at 80 °C in an oil bath with stirring. After 12 h, the reaction was cooled to room temperature and the mixture was extracted with CH2Cl2 (3 × 5 mL). The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4. The crude product was purified by flash columnchromatography.

本文首次发现 B₂(OH)₄ 可介导 N-酰基苯并三唑与多种硝基化合物（包括硝基芳烃、硝基烷烃甚至 NaNO₂）的直接反应，以良好产率和广泛底物范围生成仲酰胺和伯酰胺。该方案使用廉价易得的硝基化合物和 NaNO₂ 作为胺源，并以水为理想溶剂。通过在 D₂O 中进行反应，可便捷合成 N-氘代酰胺。我们提出合理的 σ-键复分解机理，解释了 N-酰基苯并三唑在此还原性转酰胺化中的独特性。

参考资料：B2(OH)4-Mediated Reductive Transamidation of N-Acyl Benzotriazoles with Nitro Compounds En Route to Aqueous Amide Synthesis; Jin Bai, Shangzhang Li, Riqian Zhu, Yang Li, and Wanfang Li; J. Org. Chem.2023, 88, 6, 3714–3723.