北京
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在肿瘤流行病学中，肥胖一直被视为乳腺癌的重要危险因素之一，更高的BMI往往伴随着乳腺癌发生率上升、肿瘤体积更大、分级更高以及预后更差。
过去数十年间，科学界对这一现象的解释大多集中于肥胖的促癌机制——例如脂肪组织过量分泌雌激素、瘦素（Leptin）以及促炎因子等，从而为肿瘤细胞提供生长土壤。
但你有没有想过，“不胖”的脂肪细胞，其实还有防癌作用？
今日，《科学》杂志发表了犹他大学科研团队的论文，研究者发现，瘦体型乳腺脂肪细胞可通过5-脂氧合酶（5-LOX）依赖途径分泌氧化脂质9S-HODE，直接破坏乳腺癌细胞的铁稳态并诱导其发生铁死亡；而在肥胖状态下，该抑癌脂质信号显著缺失，从而打开了乳腺癌的生化枷锁。
研究者在小鼠中开展实验，使用高脂饮食诱导肥胖小鼠，以标准饮食的瘦体型小鼠作为对比。在小鼠乳腺脂肪垫原位移植三阴性（E0771、Py230）及人源雌激素受体阳性（MCF7）乳腺癌细胞，肥胖小鼠中乳腺癌的生长速度和大小均显著高于瘦体型小鼠。
研究者分离了小鼠乳腺及腹股沟的脂肪细胞并收集其分泌物，发现仅瘦体型小鼠的皮下/乳腺脂肪细胞分泌物可以显著抑制乳腺癌细胞生长并诱导死亡。
分析表明，瘦体型脂肪分泌物处理后，乳腺癌细胞内铁死亡相关通路基因显著富集，脂质过氧化产物显著增加、细胞内游离亚铁离子堆积，以及转运蛋白CD71和血红素加氧酶HMOX1表达上调。
铁死亡特异性抑制剂可挽救脂肪分泌物诱导的细胞死亡，凋亡或坏死性凋亡抑制剂则无效。给瘦体型小鼠注射铁死亡抑制剂也会加速其体内肿瘤生长，可见铁死亡是抑癌效果的关键。
经过一番筛查，研究者确认了关键的抑癌活性物质，9S-羟基十八碳二烯酸（9S-HODE）。
研究发现，9S-HODE具有极强的立体选择性。只有9S-HODE能独立诱导乳腺癌细胞发生铁死亡，而其结构极度相似的异构体（如 13S-HODE、9R-HODE）均无此活性。
机制上，脂肪细胞合成9S-HODE依赖于5-脂氧合酶（5-LOX），使用5-LOX特异性抑制剂Zileuton处理瘦体型脂肪细胞或给瘦体型小鼠口服Zileuton，会抑制9S-HODE的生成并加速肿瘤生长。
研究者推测，乳腺癌细胞膜上存在尚未被鉴定的立体特异性9S-HODE受体，该受体通过调控CD71和HMOX1打乱细胞内铁稳态。
瘦体型脂肪分泌物及9S-HODE对正常乳腺上皮细胞以及其他癌种（子宫内膜癌、黑色素瘤、结直肠癌）均无明显毒性。研究发现，正常乳腺上皮细胞在接触9S-HODE后，会发生短暂的细胞周期阻滞，并依赖二甘油酰基转移酶2（DGAT2）快速形成大量脂滴，将过氧化脂质隔离缓冲，从而免受铁死亡损伤。而乳腺癌细胞由于DGAT2表达偏低，这一防护机制失效，因而对9S-HODE表现出高度选择性的铁死亡易感性。
在人类样本中，同样观察到了9S-HODE与BMI的负相关；患者来源的三阴性乳腺癌类器官中，9S-HODE表现出抑癌作用，证明了恢复或模拟瘦体型脂肪来源的9S-HODE脂质信号，有望成为针对肥胖相关乳腺癌的新型靶向治疗策略。
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参考资料：
[1]Curtin, Meghan C., et al. "Lean Adipocyte Oxylipin Signaling Restrains Breast Cancer Through Ferroptosis." Science, vol. 393, no. 6816, 2026, p. eaea4287. Crossref, https://doi.org/10.1126/science.aea4287
本文作者丨代丝雨
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