罕见的靶点，不罕见的希望——肺癌“少数派”患者的精准治疗之路 | 直播回顾

作者：Leizi

审核人：覃晶教授、包大包版主

快速阅读指引（约7800字，阅读约15分钟）：

• “突变”“融合”“扩增”到底是什么意思？查出罕见靶点对患者意味着什么？
• 罕见靶点的检测推荐有什么变化？确诊时和耐药后查的基因有区别吗？
• 同样是罕见靶点，为什么有的能用免疫治疗，有的就不行？
• KRAS G12D、G12V等亚型目前有什么治疗选择？未来有哪些希望？
• ROS1靶向药一代和新一代有什么区别？临床如何排兵布阵？
• 国内可及的RET靶向药有哪些？疗效分别达到什么水平？

在肺癌的精准治疗版图中，EGFR靶向治疗已实现革命性突破，但还有一群人——他们携带的是KRAS、ROS1、RET等相对少见的驱动基因。曾几何时，这些患者面临着“有突变、无药可用”的困境。而今天，随着越来越多靶向药物的获批和进入医保，罕见靶点的患者正在迎来不罕见的希望。但机会来了，挑战也在变多——查出罕见靶点后，该用什么药、什么时候用？吃药期间出现副作用怎么处理？耐药了怎么办？这些问题，关乎着患者的生存时间和生活质量。

8月18日，浙江省肿瘤医院的覃晶教授在直播中，就围绕KRAS、ROS1、RET这三个靶点，从检测到治疗、从副作用管理到耐药应对，带领我们走进罕见靶点的精准诊疗世界。

问：拿到基因检测报告后，看到“KRAS G12C突变”、“ROS1融合”、“RET融合”这些罕见靶点，对患者来说意味着什么？“突变”、“融合”、“扩增”这些不同的变异形式又代表什么意思？

覃晶教授：非小细胞肺癌尤其是腺癌已经进入精准治疗时代，腺癌患者都会建议做基因检测。拿到报告后会看到各种基因变异，最常见的是EGFR敏感突变，包括19外显子缺失和L858R突变。还有一些少见突变，整体发生率低，药物研发也相对少一些。

三种主要的变异形式可以这样理解：

• 突变（点突变）：相当于细胞受体上正常是一个“三角形”，被替换成了“方块形”——氨基酸发生了置换。氨基酸改变后，会迅速激活下游通路，导致信号过度激活，肿瘤增殖加快。比如KRAS G12C，就是KRAS基因第12位的甘氨酸被替换成了半胱氨酸。
• 融合：两个基因的一部分“粘”在了一起，就像两本书里这部分的上一页和那部分的下一页被打印机粘在了一起。融合后同样会激活下游信号。比如ROS1融合、ALK融合、RET融合。
• 扩增：基因拷贝数增加了，就像某一页被复印了好多份。蛋白质产生过多，下游信号过度激活，驱动肿瘤生长。比如MET扩增。

查出罕见靶点，是“坏消息中的好消息”——坏消息是确实得了肺癌，好消息是有了明确的“靶子”，可以用精准的武器去打。

问：近年来罕见靶点的检测推荐有什么变化？患者一般需要查哪些基因？

覃晶教授：基因检测的推荐是有历史原因的——有了靶向药，就会更积极地建议做对应的基因检测。有了EGFR靶向药，我们就查EGFR；有了ALK抑制剂，就查ALK；有了新药，检测范围就不断扩大。

目前推荐检测的靶点大概有10个。除了常见的EGFR、ALK之外，还包括BRAF、MET 14外显子跳跃、ROS1融合、RET融合、NTRK等。近年来有几个靶点的推荐级别提升了：

• KRAS突变：以前笼统地报“KRAS突变”，现在必须分清是G12C还是G12D等具体亚型，因为G12C已经有了靶向药。
• HER2突变：因为有了更新的药物，推荐级别也提升了。
• MET扩增：因为有更多药物进入医保，也有了更多临床试验数据，推荐级别提升。

确诊时和耐药后查的基因类型基本一致，但耐药后重新检测的目的是发现新的耐药机制，比如是否出现了MET扩增、是否有组织学类型转变等。

问：为什么早年检测说“没有突变”，后来又测出了ROS1/RET融合？什么时候需要重新做基因检测？

覃晶教授：这也是临床上经常遇到的情况。我有一位病人，在外院经过一线免疫加化疗、二线化疗、抗血管生成治疗，一直走到没有很好的药物了。他既往做过基因检测，但检测方法可能有漏检的可能性。我让他先做了血液基因检测，结果是阴性的。但他治疗意愿很强，又做了肺穿刺活检，用NGS二代测序的方法，查到了ALK融合。用了ALK抑制剂之后，病人生存至今。

为什么会出现“以前没有、后来又有”的情况？多数来讲还是前期的漏诊：

1. 检测方法的局限性：既往用PCR方法比较多，PCR对ALK融合本身就有一定局限性。NGS二代测序方法有一定的优越性。
2. 检测样本的差异：组织检测的阳性率肯定比血液检测更好，敏感性差别比较大。
3. 肿瘤丰度的变化：原来驱动基因的丰度可能比较低，经过治疗后，携带这些融合的肿瘤细胞丰度增加了，现在更容易检测到。加上方法更先进，就可能检测出来。
4. 肿瘤异质性：不同部位的肿瘤可能存在不同的基因变异。但一般来说，驱动基因是主克隆基因，每个肿瘤细胞都应该携带，所以多数情况还是漏检。

什么时候需要重新检测？

• 一线治疗耐药后——这是最常见的需要重新检测的时机
• 之前只做过有限检测（比如只查了EGFR和ALK，用的是PCR或FISH方法）
• 之前只做过血液检测且结果为阴性，尤其是非吸烟的年轻肺腺癌患者
• 治疗过程中出现异常进展，怀疑有新的耐药机制

但也不是所有人都需要反复检测。如果已经用NGS方法做过全面检测、多次都是阴性，一般就不太建议盲目重复了。

问：同样是罕见靶点，为什么KRAS G12C一线用免疫加化疗，而ROS1和RET一开始不建议用免疫？

覃晶教授：一般来说，靶向驱动的肿瘤相对比较单一，更依赖靶向药物；而免疫治疗在驱动基因阴性的患者中效果比较好。但也有一些特殊情况，同一个基因当中也可能有差异。

KRAS G12C是最复杂的一个基因，因为它的突变基因很多，合子基因会起到一定作用。KRAS G12C患者的肿瘤微环境差异很大：

• 热肿瘤人群：比如KRAS合并TP53突变，加上PD-L1高表达，这类患者相对是“热肿瘤”，免疫治疗能获益，靶向治疗也能获益——相当于“又得风又得雨”，非常幸运。
• 冷肿瘤人群：比如KRAS合并STK11/KEAP1共突变，这类患者免疫细胞浸润非常少，PD-L1表达一般不高，肿瘤负荷也比较低，相对来说靶向效果不是很好，免疫效果也不是很好。

所以KRAS G12C的一线治疗比较复杂，目前免疫加化疗仍然是标准的一线治疗模式。具体方案需要医生多方面考虑患者的肿瘤微环境情况。

而ROS1和RET融合的肿瘤偏“冷肿瘤”，免疫微环境处于免疫抑制状态，单药免疫治疗效果有限，所以一开始不推荐使用免疫治疗，而是首选靶向治疗。

问：KRAS G12C靶向药已经上市，为什么一线标准还是免疫加化疗？新辅助治疗效果不好要不要转靶向？

覃晶教授：目前KRAS G12C靶向药在国内获批的适应症还是在含铂方案进展或不能耐受的人群，也就是二线治疗。一线治疗目前还没有获批，所以免疫加化疗仍然是标准的一线治疗。

关于新辅助治疗的问题：有一位IIIB期患者，想用化疗加免疫做新辅助治疗看能不能降期手术，两个周期后主病灶只缩减了1cm（从5cm缩小到4cm），支气管肺门淋巴结没有变化，纠结要不要转成靶向药。

KRAS G12C靶向药获批适应症是二线治疗，如果想用来做新辅助，目前没有临床数据支持。当然，以后可能会有更高效的KRAS G12C抑制剂，可能采用个体化的联合治疗模式，进一步提升肿瘤降期的机会，但这是需要探索的方向。

另外，KRAS的合并基因也可能决定了治疗是否达到预期，这是一个非常复杂的情况。

问：除了G12C，KRAS其他亚型（G12D、G12V）目前有什么治疗选择？未来有哪些希望？

覃晶教授：G12C是KRAS靶点上第一个突破的亚型。KRAS之所以以前被认为“不可成药”，是因为它的蛋白表面是球形的，不像ALK那样有一个明显的结合点。直到后来分子形态观察发现了一个凹槽，靶向药物可以结合上去，G12C才成药了——这是一个非常重要的突破，因为KRAS是肺癌中最早发现的基因之一，35年之后才有了第一个抑制剂。

G12D、G12V等亚型目前在国内还没有对应的靶向药获批，一线标准治疗仍是化疗联合免疫。对未来有很多希望：

1.分子胶技术：G12D可能会用分子胶的方式，有效性大大增加。既往的抑制剂是在失活状态下抑制，现在两种状态都可以抑制，疗效会增加。

2.泛KRAS抑制剂：对多种KRAS突变亚型有效的广谱抑制剂正在探索中，包括在胰腺癌中也有不错效果的泛KRAS抑制剂。

3.疫苗：针对KRAS G12C的疫苗研发也是非常有前景的方向，还有TCR-T细胞免疫疗法等。

4.蛋白降解剂（PROTAC）：基因突变后胞浆内蛋白过多，把蛋白降解掉以后，通路也会变成失活状态。包括KRAS、EGFR L858R等靶点的蛋白降解剂都是未来要突破的方向。

这些新药目前都在做临床试验，建议G12D/G12V患者关注这一块，有合适的新药可以积极参与。

问：患者KRAS G12V合并STK11，PD-L1表达小于1%，有脑转移（已做手术，目前脑部稳定），做了5次培美曲塞加卡铂加K药，第6次去掉卡铂用培美加K药维持，第7次治疗前复查CEA和神经元特异性烯醇化酶都有升高，是不是缓慢耐药了？

覃晶教授：对于此类人群，免疫加化疗的疾病控制时间一般在七八个月左右，这位患者可能正好在这个时间点，也有可能存在耐药。

但需要注意：CEA只能作为趋势关注，更多的是要看影像学——是不是有原病灶的增大、有没有新发病灶、病情到底有没有进展。有些骨转移、脑膜转移比较隐匿，可能CEA升高一段时间以后才能在影像上发现。

建议：

• 如果目前没有明确的影像学进展，可以继续原方案治疗
• 如果确定有了进展，可以考虑入组目前正在开展的早期临床试验——这类药物可能正好是在进展人群中开展的项目，有可能带来比较好的疗效

问：SMARCA4缺失型肺癌合并MET扩增，预后怎么样？一位70岁患者是SMARCA4缺失型非小细胞肺癌IIIB期，化疗6次、放疗30次，一直没用免疫，有肺气肿和右肺慢性炎症，基因检测MET局部扩增（倍数10.68），PD-L1表达70%，问SMARCA4缺失的预后怎么样，是用MET靶向药还是免疫效果好？

覃晶教授：SMARCA4缺失有两种情况：

• 一种是低分化癌（以前可能被当成肉瘤），分化程度很差，预后较差。
• 另一种是非小细胞肺癌（很多是腺癌），也存在SMARCA4缺失，预后比低分化癌要好一些。

关于治疗选择：这位患者MET拷贝数很高（超过10），用MET抑制剂效果会比较好。同时PD-L1高表达（大于50%），免疫治疗对他也是有效的。

是同时用还是分开用，要看患者的肺部情况能不能耐受PD-1抑制剂——因为他有肺气肿和慢性炎症，使用PD-1可能会增加免疫性肺炎的风险。

MET抑制剂相对来说对肺的毒性比较小，主要副作用是水肿、低蛋白、肝功能异常等。所以这位患者可以考虑MET抑制剂单药，也可以考虑MET抑制剂联合PD-1，但联合免疫需要评估肺部的基础情况。

问：ROS1靶向药为什么没有像EGFR/ALK那样的一二三代顺序？一代和新一代有什么区别？

覃晶教授：ROS1和ALK被称为“双生姐妹花”，有些药物两边都可以使用。但ROS1靶向药确实没有像EGFR或ALK那样清晰的一代、二代、三代划分，目前更多讲的是“一代”和“新一代”。

为什么没有清晰的代际顺序？主要是因为ROS1患者数量少，难以像EGFR那样开展大规模的序贯治疗研究。

怎么区分一代和新一代？临床上一般按照“能不能克服前一代药物的耐药”来划分：

如果新药能够克服前一代药物的耐药（比如激酶区的再次突变），效果非常好，就称为“新一代”。

新一代药物通常还有更好的脑渗透性——因为驱动基因阳性肺癌脑转移发生率非常高，更好的脑保护作用和对已发生脑转移的抑制作用，都是更有效药物的标志。

目前临床上把他雷替尼当成新一代药物，因为它们一方面对脑肿瘤的抑制更强，另一方面也可以更高效地解决耐药问题，有一定的解决耐药的作用。

临床排兵布阵：不机械地“先老后新”，而是根据脑转移情况、副作用耐受性个体化选择。有脑转移或高风险的患者优先选择新一代药物；一代药物（克唑替尼）可用于无法耐受新一代TRK相关副作用（头晕、共济失调等）的患者。

问：32岁男性患者，ROS1融合，用他雷替尼近一年后出现脑部病灶增大和淋巴结增大，重新检测发现MET扩增，之后经历了多种方案，目前用他雷替尼加特泊替尼加培美曲塞加卡铂，病情稳定，如果进展下一步怎么办？目前稳定到底是化疗的作用还是靶向的作用？

覃晶教授：出现MET扩增后，原本的ROS1通路还是需要一个药物抑制，再加上一个MET抑制剂，双重抑制。这位患者使用了特泊替尼（MET抑制剂）加上他雷替尼，还联合了化疗，联合治疗的包容性很大——不同的肿瘤克隆可能有的以ROS1为主、有的以MET为主，两个都有的，也可能有其他耐药情况。如果身体能耐受，联合治疗是非常能解决临床实际问题的办法。

如果后续进展，建议：再做一次检测，明确耐药原因，看有没有组织类型的转变（比如小细胞转化）。如果什么都没发现，回到有效的二线方案中尝试，充分使用个体化的办法（比如放疗）。

关于脑转移的处理：没有统一答案，更多看个体化情况。

如果目前用的是克唑替尼，办法很多——新一代药物（如他雷替尼等）入脑效果都比克唑替尼好。如果脑病灶不大、没有生命威胁，可以换新一代药物试试看，脑控制得好就解决了。

如果已经用了他雷替尼（目前顶级的ROS1抑制剂），又出现了脑转移，可能要积极选择放疗——全身外周控制比较好、只有脑转移新发的，放疗可能跟靶向之间有更强的协同作用。

如果脑病灶很危险（中线移位、脑疝风险、水肿厉害），需要尽快局部治疗，甚至通过外科会诊解决威胁生命的情况。

问：31岁男性ROS1融合患者，用颈部淋巴结做的基因检测，ROS1 CD74 6号外显子融合，同时合并TP53 9号外显子无义突变，用他雷替尼三个月，问淋巴结组织和原发灶有没有差异、TP53对疗效影响大不大、转氨酶从78涨到118要不要吃护肝药？

覃晶教授：驱动基因是主克隆基因，每个肿瘤细胞都携带。所以穿刺淋巴结也好、穿刺肺组织也好，只要查到了ROS1融合，就认为整个肿瘤都是融合的，可以代表整体情况。

TP53对疗效的影响：总体来讲还是有一定影响的。但靶向药物越强，TP53能够影响的就越少。比如ALK抑制剂对靶点的抑制非常强、牢牢抑制住以后，TP53的影响就变小了。总体来讲，即使有TP53突变，效果也是比较好的，但不可否认TP53总体还是会有一定影响。TP53突变的发生概率还是蛮高的。我们当然希望靶向治疗越“干净”越好，最好只有一个ROS1融合，其他什么都没有，但很多肿瘤的发生是一个长期复杂的过程。

转氨酶升高的处理：从78涨到118，属于比较轻度的肝功能异常，可以吃一些口服的护肝药，同时继续服用靶向药，不影响用药。一般按照分级，到了3级以上的肝损伤才需要停药，护肝以后降到1级再恢复用药。目前这个程度加上护肝药就可以了。

问：国内可及的RET靶向药有哪些？疗效分别达到什么水平？

覃晶教授：RET融合的治疗经历了以前“没有药”的阶段——当时只能用多靶点药物，兼顾一些RET抑制作用。直到有了两个非常特异性的RET抑制剂：赛普替尼和普拉替尼，这两个药物都是疗效不错的。

从现有数据来看：

• 赛普替尼：初治患者的客观缓解率（ORR）超过80%，可能是目前最高的；中位疾病控制时间接近两年，大概22个月（LIBRETTO-001研究）。
• 普拉替尼：今年ASCO公布的一项随机对照研究（AcceleRET-Lung）显示，ORR超过65%，中位疾病控制时间接近19个月。

总体来说这两个药物都非常不错，不良反应略微有一些区别。从数据上来讲，赛普替尼的客观缓解率和疾病控制时间还略微优秀一些。患者可以根据自己的可及性选择。

问：RET靶向药耐药后怎么办？有没有办法提前联合治疗来延缓耐药？

覃晶教授：延缓耐药是所有靶向药物都想攻克的问题，大多是借鉴EGFR延缓耐药的理念。比如EGFR三代药使用时，目前有研究联合化疗、联合双抗，来解决或推迟耐药的发生。

但RET这个靶点本身发生率比较低，目前还没有非常多的数据公布“怎么延缓耐药”。联合靶向加化疗到底副反应怎么样、有多少好处，还不像EGFR那样清楚——EGFR我们已经明确拿到了PFS（无进展生存期）和总生存的获益，在某些人群中推荐联合治疗模式。

目前的常规处理：耐药以后，RET抑制剂可能没停，又加上化疗——这是目前比较常规的处理方式。寡进展的情况，可以用放疗，放疗以后病人又可以得到相对比较长的缓解。

在预防性耐药方面，RET还需要更多的研究数据。不建议在靶向药还敏感的阶段盲目联合化疗。

问：RET融合患者，多发骨转移，服用赛普替尼15个月，肺部病灶稳定，但骨转移一直控制不好，多个部位都做了放疗，骨转移仍然在加重，只有骨转移进展，CEA和CA125也在升高，要不要停靶向转化疗、可不可以换卡博替尼？

覃晶教授：卡博替尼的效果比较短暂，疾病控制时间可能还是比较短暂的，不是一个特别强劲的推荐治疗方法。

建议积极更换治疗。因为确定有新发的骨转移、骨痛增加，确定是骨转移进展的话，还是要更换。拖延时间以后，很可能患者的状态会下降——造血功能下降、活动变差、长期疼痛折磨、发生骨折不能返院等等，这些都会影响二线治疗的确定。

骨转移也是全身性疾病的表现，通过放疗照一处解决不了多发骨转移的问题。器官特异性的肿瘤细胞可能对这个靶点不是特别敏感。

问：RET融合早期患者，术后辅助选靶向还是免疫？新辅助选化疗加免疫还是直接靶向？

覃晶教授：这是目前的探索热点。晚期患者用赛普替尼、普拉替尼已经达到了非常不错的效果，这些高效低毒的药物可能会用到辅助治疗当中，高缓解率可能会用到新辅助当中。

今年ASCO公布了LIBRETTO-432研究的结果：把做完局部根治性治疗的RET融合早期肺癌患者分成两组，一组吃赛普替尼，一组吃安慰剂。结果显示，主要分析人群（II-IIIA期）中，赛普替尼组的2年无事件生存率（EFS）为92%，安慰剂组为61%，大大降低了复发进展的风险。

所以术后辅助治疗方面，RET和ROS1这些少见靶点的术后辅助数据正在出来，EGFR和ALK已经有了术后辅助的临床试验数据，认为效果非常不错，可以改善5年生存率。RET这两个靶点也有这方面的研究，我们期待更多数据公布。

关于PD-L1表达：术后辅助选择不太会参考PD-L1的表达情况，还是以靶点为主的探索。

新辅助治疗方面，目前尚无统一标准，但从生物学逻辑出发，化疗联合靶向可能更合理——靶向药快速缩瘤、降低肿瘤负荷，为手术创造更好条件。

问：66岁患者，术后IIB期，RET融合，足量服用普拉替尼半年，感染了肺结核，停了普拉替尼用抗结核治疗半年，目前肿瘤没有复发迹象，结核也稳定，体感很好，担心没有做术后辅助会不会复发，能不能用普拉替尼加上结核药利福平一起使用？

覃晶教授：在使用靶向药物或免疫药物的过程中，确实会出现一些特殊的感染，包括结核感染，也会碰到军团菌感染、真菌感染等其他病原体感染。长期服用靶向药物时，肺部炎症的鉴别也是常见问题。

关于药物相互作用：利福平和一些靶向药物有冲突，会互相影响代谢——可能互相增加不良反应，也可能互相减少药物浓度，不利于靶向药物和抗结核药物发挥作用。需要具体查一下不同药物的相互作用说明。

另外，这位患者是IIB期，已经用了半年靶向药，复发的高峰一般在两年左右，如果已经度过高危期，可以考虑停药。如果药物之间有冲突，一般建议先控制结核；如果药物之间没有冲突、药代动力学影响不大，也可以考虑同时使用。

问：患者如何找到适合自己的临床研究？

覃晶教授：临床试验目前大部分还是需要到专家那里就诊，才会给大家筛选合适的临床试验。我们浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科有专门的门诊，中心的临床试验非常丰富。

多数患者只要身体状况能符合要求、没有更多的基础疾病和并发症，很多都能找到合适的临床试验。基本上是要到专家那里就诊以后，通过面对面的交流，才能看到有没有合适的研究。另外我们一期临床试验病房也有门诊，可以挂号以后，结合病情看看有没有合适的项目。

结束语

在直播最后，覃晶教授寄语广大罕见靶点患者：“今天我们关注的是罕见靶点，包括KRAS、ROS1、RET这些靶点。大家第一个要树立信心——尽管耐药可能会发生，我们定期监测，如果是寡进展的情况，通过目前的放疗、手术等治疗，可以大大延缓再次疾病进展的可能性。我们需要一个比较正确的治疗理念，定期复查。罕见靶点也会因为目前科技的发展，给大家带来一个全新的治疗时代。我们也有一些新药的临床试验，尤其在KRAS这一块，进展速度确实非常大，也是非常有治疗潜力的靶点。”

覃晶 教授

医学博士、主任医师、硕士生导师

浙江省肿瘤医院 胸部肿瘤内科

中国抗癌协会肿瘤微环境专委会委员

中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专委会委员

浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专委会常委

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会委员兼秘书

浙江省抗癌协会肺癌专委会青委

浙江省“医坛新秀”培养对象

主持国自然、省自然、厅级课题多项

荣获浙江省科技进步三等奖

以第一作者或通讯作者发表SCI论文10余篇

参编专科著作3部

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